综述：自身免疫性肝病的临床管理：现状、机遇与挑战

《Immunologic Research》：Clinical management of autoimmune liver diseases: juncture, opportunities, and challenges ahead

这篇综述聚焦自身免疫性肝病（ALDs），涵盖自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。详细阐述其病因、临床表现、诊断方法和治疗策略，分析当前挑战并探讨潜在治疗方向，为临床诊疗提供重要参考。

　　

自身免疫性肝病概述

自身免疫性肝病（Autoimmune Liver Diseases，ALDs）是一类病因未明的慢性肝病，主要包括自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC，旧称原发性胆汁性肝硬化）和原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）。这类疾病主要影响女性，可在任何年龄段发病，当身体免疫系统攻击肝脏组织时发病，常导致慢性炎症性肝病，严重时可发展为肝衰竭和肝硬化。

自身免疫性肝炎

1. 疾病特征与分型：AIH 是一种罕见的进行性慢性炎症性肝病，可分为 1 型和 2 型。1 型 AIH 影响各年龄段人群，有两个发病高峰，分别在儿童 / 青少年期和 40 岁左右的成年期；2 型 AIH 主要影响儿童和年轻人。75% 的 AIH 患者为女性，不同类型与特定自身抗体相关，如 1 型与抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）有关，2 型与抗肝肾微粒体 1 型抗体（anti-LKM1）等有关12。
2. 发病机制：遗传易感性在 AIH 发病中起重要作用，与人类白细胞抗原（HLA）区域的多态性密切相关，不同地区的易感等位基因存在差异 。肝脏持续接触多种抗原，免疫平衡一旦打破，T 淋巴细胞介导的细胞死亡、免疫细胞控制失衡等会引发肝脏慢性炎症和损伤。此外，分子模拟现象也参与发病，如某些病毒抗原与肝脏组织发生免疫交叉反应，导致慢性炎症和组织破坏。同时，肠道微生物群失调也可能通过影响免疫反应参与 AIH 的发病34。
3. 诊断方法：AIH 的临床表现多样，从无症状到严重肝炎不等，部分患者有非特异性症状，如疲劳、厌食等，有的患者诊断时已发展为肝硬化，甚至出现急性黄疸型肝炎或肝衰竭。诊断主要依据血清生化特征（如转氨酶、免疫球蛋白水平等）、自身抗体检测和肝脏活检。简化诊断标准根据各项指标进行评分，有助于诊断，但肝脏活检仍是重要的诊断依据，可直观观察肝脏组织的病理变化56。
4. 治疗策略：治疗的关键是实现疾病的临床和生化缓解，防止肝脏疾病进一步发展。一线治疗药物是皮质类固醇和硫唑嘌呤（AZA），使用 AZA 前需检测患者的硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，因为 TPMT 活性低的患者使用 AZA 有严重骨髓抑制风险 。治疗应持续至生化指标正常后，再维持一段时间以达到组织学缓解，但多数患者需长期维持治疗，停药后易复发。对于一线治疗无效的患者，可选用霉酚酸酯（MMF）、钙调神经磷酸酶抑制剂等二线治疗药物。此外，还有一些新兴治疗方法正在研究中，如增强调节性 T 细胞（Treg）功能、抑制效应 T 细胞激活等78。

原发性胆汁性胆管炎

1. 疾病特点：PBC 是一种罕见的自身免疫介导的慢性胆汁淤积性疾病，主要表现为肝内小胆管的免疫介导损伤，女性多发。若不及时治疗，可进展为肝硬化和肝衰竭，严重影响患者的生活质量和预后9。
2. 发病机制：病因是多因素的，遗传因素方面，患者一级亲属发病概率较高，且与 HLA - DR8 等基因相关；环境因素包括吸烟、接触污染物等，感染微生物如大肠杆菌也可能与发病有关。自身免疫机制方面，针对丙酮酸脱氢酶 E2 亚基（PDC - E2）的 B 和 T 细胞表位引发免疫损伤，同时胆汁酸、胆汁淤积和肠道微生物群的积累也参与发病过程。此外，胆管细胞中一些转运体和受体的异常表达，如阴离子交换蛋白 2（AE2/SLC4A2）和维生素 D 受体等，也在疾病发生发展中起作用1011。
3. 诊断要点：对于不明原因持续胆汁淤积、血清肝酶升高（尤其是碱性磷酸酶 ALP 升高）、免疫球蛋白浓度增加（特别是 IgM）的患者应高度怀疑 PBC。诊断主要依据临床症状、实验室检查和影像学检查，满足三项标准中的两项即可诊断，多数情况下无需肝脏活检，除非存在特殊情况1213。
4. 治疗手段：目前，熊去氧胆酸（UDCA）是唯一被批准的一线治疗药物，通过促进胆汁分泌、保护胆管上皮等机制发挥作用，可改善患者的生化指标。但部分患者对 UDCA 治疗反应不完全，需要二线治疗药物，如奥贝胆酸（OCA）、布地奈德、贝特类药物等。此外，还有一些潜在的治疗靶点和药物正在研究中，如成纤维细胞生长因子 19（FGF19）、维生素 D 受体激动剂等1415。

原发性硬化性胆管炎

1. 疾病概况：PSC 是一种免疫介导的慢性进行性肝病，以肝内和 / 或肝外胆管炎为组织学特征，最终可导致胆管纤维化、狭窄、胆汁淤积和肝硬化。发病率男性高于女性，在北欧和美国部分地区更为常见，自然病程可引发多种严重并发症，如胆管癌等16。
2. 发病机制：发病机制与遗传、免疫、环境和生理功能障碍等多种因素有关，但具体机制尚不明确。HLA - B、IL - 2 等基因参与发病，T 细胞介导对胆管上皮细胞的攻击，炎症反应持续刺激导致免疫细胞、肝星状细胞和门静脉肌成纤维细胞相互作用，促进纤维化和胆管狭窄。此外，约 70% 的 PSC 患者合并炎症性肠病（IBDs），提示肠道微生物群在发病中可能起重要作用1718。
3. 诊断方法：PSC 症状多样，早期症状不典型，血清生化特征主要为胆汁淤积，ALP 水平升高。自身抗体如抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等可在患者中检测到，但缺乏特异性。影像学检查如磁共振胰胆管造影（MRCP）是重要的诊断手段，可显示胆管的典型 “串珠样” 改变。在某些情况下，肝脏活检有助于诊断和评估病情1920。
4. 治疗现状：对于有明显胆管狭窄的患者，内镜逆行胰胆管造影（ERCP）下的球囊扩张是一线治疗方法。目前尚无特效治疗药物，肝移植是终末期疾病的唯一确定治疗方法，但部分患者移植后会复发。药物治疗方面，UDCA 对缓解胆汁淤积有一定作用，但长期疗效存在争议；24 - 去甲熊去氧胆酸（norUDCA）、FXR 激动剂、PPAR 激动剂等药物正在研究中，有望为 PSC 治疗提供新选择2122。

重叠综合征

1. AIH - PBC 重叠综合征：AIH - PBC 重叠综合征在 PBC 患者中的发生率为 1 - 3%，在 AIH 患者中为 7%。患者同时或先后出现 AIH 和 PBC 的特征，诊断主要依据巴黎标准等。治疗方面，UDCA 对以 PBC 为特征的重叠综合征可能有效，若存在严重界面性肝炎，需联合皮质类固醇和 / 或其他免疫抑制剂2324。
2. AIH - PSC 重叠综合征：AIH - PSC 重叠综合征主要发生在年轻人和儿童中，诊断标准尚不明确。目前，UDCA 联合皮质类固醇（可联合或不联合 AZA）是最常见的治疗方法2526。
3. 其他重叠综合征：PBC - PSC 和 AIH - PBC - PSC 重叠综合征也有报道，但同样缺乏标准化诊断标准。治疗方法主要根据具体疾病特征选择相应的药物2728。

结论

ALDs 的发病机制复杂，涉及遗传、免疫、环境等多种因素，性别差异的机制也尚未完全明确。目前的诊断标准需要进一步完善，治疗方面虽然对部分疾病有一定的治疗方法，但仍缺乏对 PSC 和其他难治性病例的有效治疗手段。未来，深入研究 ALDs 的发病机制，探索新的治疗靶点和药物，如抗原特异性免疫疗法等，有望改善患者的预后，实现个体化治疗，提高患者生活质量，最终攻克这类疾病。