HBx/WDR5通过增强IGF-1转录促进肝细胞癌中Treg细胞的招募与免疫抑制活性

本期推荐：山西医科大学附属肿瘤医院团队揭示HBx/WDR5通过表观遗传调控IGF-1表达的新机制，发现HBx通过招募WDR5增强IGF-1基因增强子区域H3K4me1修饰，促进Treg细胞浸润与IL-10分泌，为肝癌免疫治疗提供新靶点。研究采用ChIP-qPCR、Transwell共培养等关键技术，证实靶向IGF-1/IGF-1R信号可阻断肿瘤免疫逃逸。

　　

肝细胞癌（HCC）作为全球第三大癌症死因，其发生发展与慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染密切相关。HBV X蛋白（HBx）作为病毒基因组最小的开放阅读框，已被证实可通过表观遗传调控参与肿瘤发生，但其如何重塑肿瘤免疫微环境仍是未解之谜。更关键的是，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号通路在HCC中异常激活，与不良预后相关，而调节性T细胞（Treg）在肿瘤微环境中的积聚更是免疫治疗失败的重要原因。这些生物学谜团背后，是否存在HBx介导的表观遗传机制串联起肿瘤细胞与免疫细胞的"对话"？山西医科大学附属肿瘤医院Erli Wang团队在《Immunologic Research》发表的研究给出了突破性答案。

研究团队采用RT-qPCR、Western blot和ELISA检测HBx对IGF-1表达的调控，通过ChIP-qPCR分析增强子区域蛋白结合，并创新性设计Transwell共培养系统模拟肿瘤-免疫细胞互作。临床样本分析显示，HBV感染患者血清IGF-1水平显著升高，暗示病毒蛋白与生长因子的潜在关联。

在机制探索部分，研究首先证实HBx可显著提升HepG2和Huh7细胞中IGF-1 mRNA（2.8倍）和蛋白（3.2倍）水平。通过染色质免疫沉淀技术，发现HBx与IGF-1基因增强子区域特异性结合，并伴随组蛋白H3第4位赖氨酸单甲基化（H3K4me1）修饰增加（P<0.001）。进一步实验揭示WD重复域蛋白5（WDR5）作为关键桥梁——在HBx转染细胞中，WDR5蛋白（非mRNA）水平异常升高，且与HBx共定位于IGF-1增强子。当使用shRNA敲低WDR5时，IGF-1表达上调被完全逆转，证实WDR5是HBx表观调控的核心效应分子。

免疫微环境研究更取得突破性发现。Transwell共培养系统中，HBx表达的HCC细胞促使Treg细胞数量增加2.3倍（CCK-8检测），免疫抑制因子IL-10分泌量提升4.1倍（ELISA）。当构建血管内皮渗透模型时，流式细胞术显示HBx组CD4⁺FOXP3⁺ Treg细胞浸润比例达28.7%，显著高于对照组（11.2%）。这些效应均依赖于IGF-1信号，因IGF-1R抑制剂Picropodophyllin可完全阻断Treg细胞的活化与迁移。

讨论部分指出，该研究首次阐明HBx-WDR5-H3K4me1-IGF-1轴在塑造免疫抑制微环境中的核心作用。特别值得注意的是，HBx通过抑制WDR5蛋白泛素化降解（而非转录调控）实现表观遗传重编程，这为开发靶向蛋白稳定化的小分子药物提供新思路。临床转化方面，靶向WDR5或IGF-1R的联合治疗策略，可能破解当前肝癌免疫治疗应答率低的困境。

这项研究不仅揭示HBx致癌的新机制，更开辟了表观遗传调控肿瘤免疫微环境的研究新范式。未来需要在PDX模型和临床试验中验证靶向该通路的治疗效果，并探索HBx-WDR5相互作用界面的精确结构以指导药物设计。随着对病毒蛋白-宿主互作网络认识的深入，或将催生兼具抗病毒和免疫调节功能的下一代肝癌治疗方案。