揭秘胰腺癌免疫微环境：腺泡细胞通过调控 M1 巨噬细胞极化带来新希望

《Discover Oncology》：Acinar cells modulate the tumor microenvironment through the promotion of M1 macrophage polarization via macrophage endocytosis in pancreatic cancer

胰腺癌（PDA）极具侵袭性和致命性。为探寻激活 PDA 中 M1 巨噬细胞表型的新途径，研究人员开展了相关研究。结果发现 PRSS1 和 CTRB1 基因与预后及 M1 巨噬细胞、CD8+T 细胞浸润相关，腺泡细胞可调节巨噬细胞极化。这为癌症治疗提供了新方向。

　　胰腺癌（PDA）作为一种恶性程度极高的癌症，其死亡率一直居高不下，严重威胁着人类的健康。在肿瘤微环境（TME）中，巨噬细胞扮演着关键角色，其中 M1 巨噬细胞被认为具有抑制肿瘤生长和转移的能力，然而，目前对于影响巨噬细胞极化的因素却知之甚少。为了深入了解胰腺癌的发病机制，寻找新的治疗靶点，海军军医大学长海医院等研究机构的研究人员开展了此项研究。
研究人员通过多组学分析等多种手段，对胰腺癌进行了全面深入的研究。研究结果发表在《Discover Oncology》杂志上，为胰腺癌的治疗带来了新的曙光。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：从多个公共数据库收集数据集，如 GSA、ICGC、TCGA 等队列，进行数据的预处理和整合；运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建 mRNA 共表达网络，确定与 M1 巨噬细胞浸润相关的基因模块；利用蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络和相关插件识别关键基因；对人类 PAAD 单细胞 RNA（scRNA）测序数据进行处理和分析；通过免疫组化（IHC）染色检测蛋白表达；开展细胞培养、转染、蛋白检测、细胞功能检测等一系列细胞实验；运用多种统计分析方法评估生存差异、相关性等。

研究结果如下：

1. 检测 M1 样巨噬细胞相关基因模块：利用 CIBERSORT 算法分析免疫细胞浸润水平，发现 M1 巨噬细胞浸润得分高的患者预后更好。通过 WGCNA 分析，确定了与 CD8⁺T 细胞和 M1 巨噬细胞浸润相关的黑色模块（211 个基因），其功能主要集中在胰腺分泌途径和代谢途径。
2. 鉴定 PRSS1 和 CTRB1 为重要基因：构建 PPI 网络分析黑色模块中的关键基因，结合 DepMap 数据库筛选，发现 PRSS1 和 CTRB1 是关键枢纽基因。高表达 PRSS1 和 CTRB1 的患者总生存期（OS）更长，且这两个基因与 M1 巨噬细胞和 CD8T 细胞的丰度呈正相关。
3. 单细胞测序分析肿瘤腺泡细胞功能受损：对 PDA 和癌旁组织单细胞测序数据进行分析，发现 PRSS1 和 CTRB1 主要在腺泡细胞中表达，且肿瘤腺泡细胞中其表达水平较低，这可能与腺泡 - 导管化生（ADM）现象有关。
4. 腺泡细胞与 M1 巨噬细胞和 CD8T 细胞相关：通过对巨噬细胞进行二次聚类分析，区分 M1 和 M2 巨噬细胞。根据腺泡细胞比例分组后发现，高腺泡细胞组中 CD8T 细胞和 M1 巨噬细胞显著增加。
5. 巨噬细胞吞噬促进 M1 极化并抑制肿瘤细胞恶性特征：免疫组化显示癌旁组织中 PRSS1 和 CTRB1 表达高于肿瘤组织。细胞实验表明，巨噬细胞吞噬过表达 PRSS1 和 CTRB1 的腺泡细胞上清后，可促进其向 M1 表型极化，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

研究结论表明，腺泡细胞在调节胰腺癌免疫微环境中起着至关重要的作用，其可通过影响巨噬细胞极化来调控肿瘤的发展。这一发现为胰腺癌的治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路。然而，研究也存在一定的局限性，如生物信息分析样本量不足、实验结果需在动物模型中进一步验证、针对腺泡细胞改善患者预后的策略有待进一步探索等。尽管如此，该研究依然为胰腺癌的研究和治疗开辟了新的方向，有望推动相关领域的进一步发展，为攻克胰腺癌这一难题带来新的希望。