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为探究乳腺癌（Breast cancer）与急性髓系白血病（AML）的因果关系及致病机制，研究人员开展了基于两样本双向孟德尔随机化（MR）和转录组重叠分析的研究。结果表明乳腺癌是 AML 的危险因素，还发现了相关分子信号通路及诊断基因，为理解疾病机制和治疗提供理论依据。
在全球范围内，乳腺癌是女性健康的一大 “劲敌”，它稳坐女性恶性肿瘤发病率的头把交椅，也是癌症相关死亡的主要 “凶手”。随着乳腺癌患者生存期的延长，一种令人担忧的现象逐渐浮现 —— 部分患者在患病后不久，竟又患上了急性髓系白血病（AML）。这两种疾病之间究竟藏着怎样的联系？传统的统计方法由于受到混杂变量和反向因果关系的干扰，始终无法清晰地揭示其中的奥秘 。
为了攻克这一难题，南昌大学第一附属医院、南昌大学第一临床医学院、南昌大学公共卫生学院以及江西省血液病临床研究中心的研究人员挺身而出 。他们展开了一项别出心裁的研究，综合运用两样本双向孟德尔随机化（MR）和转录组重叠分析技术，试图挖掘乳腺癌与 AML 之间的潜在关联。最终，他们的研究成果发表在了《Discover Oncology》杂志上。
在研究方法上，研究人员充分利用公开的数据集，乳腺癌相关数据来源于 Lee Lab UK Biobank（UKBB）、Neale Lab UK Biobank（UKBB）和 200 K 定制阵列（iCOGS）；AML 的结果数据则取自 FinnGen 的 R10 数据集。转录组分析时，乳腺癌转录组数据来自 The Cancer Genome Atlas（TCGA），AML 的基因表达数据来自 Beat 2.0 AML 数据集。随后，研究人员通过严格筛选单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，运用逆方差加权（IVW）法、MR Egger、加权中位数、简单模式、加权模式以及贝叶斯加权孟德尔随机化（BWMR）等方法进行分析。同时，还进行了一系列敏感性分析，如 MR-Egger 回归检验、孟德尔随机化多效性残差和离群值（MR-PRESSO）检验等。此外，研究人员还运用了差异表达基因（DEGs）分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、基因本体（GO）分析、京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路注释、蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络构建以及机器学习等技术，深入探索两种疾病之间的分子机制123。
在研究结果部分，研究人员首先筛选出 126 个 SNP 作为评估乳腺癌患者患 AML 遗传风险的工具变量，这些 SNP 的 F 统计量均超过 10，表明它们能有效预测乳腺癌的发病风险。接着，正向 MR 分析显示，来自三个不同数据源的数据均表明乳腺癌是 AML 的危险因素。无论是使用 IVW 法，还是 BWMR 法，都得到了具有统计学意义的结果（所有P<0.05，优势比[ORs]>1）。敏感性分析也进一步证实了这一因果关系的稳健性。而反向 MR 分析则发现，AML 与乳腺癌之间不存在明显的因果关系。
在探索分子机制方面，研究人员通过分析发现了 2867 个乳腺癌差异表达基因，包括 1109 个上调基因和 1758 个下调基因。运用 WGCNA 分析，他们确定了与 AML 相关的关键基因模块，其中 816 个基因与 AML 呈负相关，422 个基因与 AML 呈正相关。GO 和 KEGG 分析表明，乳腺癌和 AML 重叠基因主要影响细胞成分组装、蛋白质二聚化活性、细胞外囊泡，以及 p53 信号通路和 Apelin 信号通路。
研究人员还构建了 PPI 网络并确定了 15 个枢纽基因，经过进一步筛选，最终得到 8 个基因（H2BC12，H1 - 4，H2BC4，CDKN2A，H2BC5，H2AC20，H2BC21，H2AC6），用于构建评估乳腺癌患者患 AML 风险的诊断和预测模型。8 种机器学习算法的分析结果显示，该模型具有较高的判别效能，其中高斯朴素贝叶斯（GNB）算法表现最为出色。
综合来看，这项研究意义重大。MR 分析明确了乳腺癌与 AML 之间存在因果关系，为后续的疾病监测和干预提供了重要依据。转录组分析则为理解 AML 在乳腺癌患者中的潜在发病机制和寻找治疗靶点奠定了理论基础。不过，研究也存在一定的局限性，如数据主要来源于欧洲人群，未考虑非线性关联，因果关系还需更多临床数据验证，诊断基因也有待临床队列进一步确认。但这些不足并不影响该研究的价值，它为未来的研究指明了方向，有望推动乳腺癌和 AML 相关研究的深入发展，为改善患者的预后带来新的希望。
