揭秘弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）：血管生成相关基因签名助力精准诊疗新突破

《Clinical and Experimental Medicine》：Angiogenesis-related gene signature for prognostic prediction and immune microenvironment characterization in diffuse large B-cell lymphoma

为解决弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者治疗中面临的耐药和复发问题，研究人员开展了 DLBCL 与血管生成相关基因（ARGs）的研究。他们构建了基于 7 个 ARGs 的预后模型，发现该模型与临床特征及免疫微环境相关。这为改善 DLBCL 诊疗提供了理论依据。

　　弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）作为非霍奇金淋巴瘤中最为常见的病理亚型，如同隐藏在人体健康防线中的 “狡黠敌人”。它不仅复杂性高，而且具有显著的异质性，在亚洲国家的发病率更是不容小觑，大约占据了 40% 。尽管标准的 R-CHOP 方案能使多数患者得到治愈，但仍有 30% - 40% 的患者会遭遇肿瘤复发或难治的困境，在治疗过程中，耐药问题如同难以跨越的 “鸿沟”，严重威胁着患者的生命健康。因此，寻找全新的治疗靶点和精准的预后指标，成为了提升 DLBCL 患者预后和生存率的关键所在，这也为本次研究拉开了序幕。

来自福建医科大学附属协和医院、赣南医学院第一附属医院等研究机构的研究人员，踏上了探索 DLBCL 与血管生成相关基因（Angiogenesis-related genes，ARGs）关系的征程。他们的研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》杂志上，为 DLBCL 的诊疗开辟了新的方向。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：首先，利用 R 4.2.1 软件对两个独立的 DLBCL 数据集（GSE181063 和 GSE10846）进行预处理，获取原始数据并评估基因表达水平；接着，借助多种统计分析方法，如单变量 Cox 回归分析、LASSO 分析等筛选与预后相关的 ARGs；通过构建预后模型，计算风险评分来评估患者预后；运用 qPCR 技术验证基因在不同细胞中的表达差异 。

研究结果部分：

• 筛选潜在预后价值的 ARGs：从 GSE10846 数据库中提取 1138 个 ARGs 的表达数据，经单变量 Cox 回归分析和 LASSO 分析，并在 GSE181063 数据集验证，最终确定了 7 个与 DLBCL 预后相关的 ARGs，分别为 CXCL₂、BAIAP₃、MMP₁₂、GHRL、OTULIN、F5 和 EGR11。
• 共识聚类分析：对选定基因进行共识聚类分析，发现 k = 2 时更稳定，据此将 DLBCL 患者分为 2 个聚类。聚类 1 的患者预后更好，且 7 个 ARGs 在两个聚类中表达差异显著，同时两个聚类基因表达谱富集的通路活性也存在明显差异2。
• 构建和验证 ARGs 预后模型：基于 7 个 ARGs 的系数和表达水平构建风险评分公式，根据中位数将患者分为高低风险组。结果显示风险评分是 DLBCL 患者预后的独立危险因素，高风险患者预后更差，且该模型在独立数据集（GSE181063）中得到验证。同时，不同临床特征的患者风险评分存在差异3。
• 高低风险组生物学通路差异：通过 KEGG 和 GO 分析发现，高、低风险组在白细胞迁移、细胞因子 - 细胞因子受体相互作用等通路存在差异，GSVA 分析显示在 NOD 样受体信号通路和趋化因子信号通路也有显著差异4。
• 肿瘤免疫微环境差异：分析发现低、高风险患者免疫细胞浸润存在显著差异，低风险患者肿瘤纯度更低，7 个预后 ARGs 与 DLBCL 中的免疫细胞显著相关5。
• qPCR 验证基因表达：利用两种淋巴瘤细胞和健康人 B 淋巴细胞进行验证，结果显示 7 个 ARGs 在 DLBCL 细胞和健康细胞中的表达存在显著差异，其中 6 个 ARGs 在 OCI-LY3 细胞中表达差异显著6。

在研究结论与讨论部分，研究人员首次全面分析了 ARGs 在 DLBCL 患者中的预后价值，成功构建并验证了基于 7 个 ARGs 的预后风险模型。该模型不仅是独立的预后危险因素，还与 DLBCL 患者的临床特征紧密相关，同时也与 DLBCL 的免疫微环境存在关联。这一研究成果为临床改善 DLBCL 的诊断和治疗提供了重要的理论基础，有望为 DLBCL 患者带来新的希望。然而，研究也存在一定局限性，如主要基于 GEO 数据库的回顾性研究，可能存在混杂因素，细胞实验未考虑体内细胞间相互作用等，未来还需前瞻性研究和动物实验进一步探索。但不可否认的是，本次研究为 DLBCL 的诊疗研究指明了新方向，为后续更深入的研究奠定了坚实基础。