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为探究骨硬化性疾病的遗传病因，比较不同类型的临床特征与预后，研究人员对 23 个家族的 34 例患者开展研究。发现 PHOAR1/2最常见，部分疾病不同阶段骨密度变化不同，多种疾病存在临床异质性。该研究有助于深入理解骨生物学及治疗策略。
骨，作为人体的重要支撑结构，一直以来都是医学研究的重点对象。骨硬化性疾病，这是一类较为罕见却复杂的病症，包含超过 30 种以骨形成过多为特征的疾病。它们就像隐藏在人体骨骼深处的 “神秘密码”，每一种都有着独特的发病机制和临床表现，却又常常让人捉摸不透。在过去，虽然对这类疾病有一定的研究，但仍存在诸多未解之谜。比如，不同类型的骨硬化性疾病在分子发病机制上究竟有何差异？它们的预后特征又该如何准确判断？这些问题就像一团团迷雾，笼罩在医学研究者的心头，阻碍着对这类疾病的深入了解和有效治疗。
为了揭开这些谜团，来自土耳其伊斯坦布尔大学塞拉哈帕夏医学院（Istanbul University-Cerrahpa?a）等机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们开展了一项针对骨硬化性疾病的大型队列研究，旨在深入探究这类疾病的潜在遗传病因，并比较不同类型疾病的临床特征和预后结果。这项研究成果发表在《Calcified Tissue International》杂志上，为骨硬化性疾病的研究带来了新的曙光。
在研究方法上，研究人员从 67 例硬化性骨病患者中精心筛选出 34 例来自 23 个无关家族的骨硬化性疾病患者作为研究对象，排除了患有骨硬化症及相关破骨细胞疾病、继发性硬化性骨病的患者 。他们通过详细的体格检查，包括生长参数评估、关节活动度检查、神经系统检查、眼科、听力和牙科检查等，全面记录患者的身体状况。同时，还对患者进行了骨骼 X 光检查、骨矿物质密度（BMD）测量和生化参数检测，仔细记录每年的骨折发生率。在基因研究方面，研究人员对 20 个家族中的一名患者进行外显子测序，运用 QIAseq Human Exome Kit 和 Illumina NovaSeq 仪器进行测序，再通过 BWA-MEM 将序列与人类基因组 GRCh38 进行比对，利用 GATK Haplotype Caller 识别变异，并用 ANNOVAR 进行注释 。
研究结果显示，在 34 例患者中，共发现 15 种致病变异，涉及 8 个基因 。其中，原发性肥厚性骨关节病（PHOAR1/2）最为常见，有 12 例患者；其次是青少年佩吉特病（JPD-5），有 5 例患者；颅骨干骺端发育异常（CMD）和卡穆拉蒂 - 恩格尔曼病（CED）各有 4 例患者；戈萨尔血骨干骺端发育异常（GHDD）有 3 例患者；骨硬化症 - 1 有 2 例患者；还有一些极为罕见的疾病，如毛发硫营养不良 - 1、产前卡菲病、进行性骨发育异常和伦茨 - 马耶夫斯基骨肥厚性侏儒症各有 1 例患者 。
不同疾病有着独特的临床和放射学特征。CMD 患者有面部畸形、听力损失等症状，早期长骨的干骺端增宽、透亮，骨干硬化，后期出现 Erlenmeyer 烧瓶样畸形 。骨硬化症 - 1 患者表现为巨头畸形、智力轻度残疾、听力损失等，全身骨骼硬化 。CED 患者多在 3 - 7 岁出现行走困难、易疲劳、肢体疼痛等症状，X 线显示长骨骨干进行性增宽、硬化 。GHDD 患者有的表现为肢体疼痛，有的则出现严重贫血等血液系统症状，X 线显示骨干硬化、增宽 。JPD-5 患者在儿童早期出现骨折、骨质减少，后期出现骨骼畸形、骨硬化 。PHOAR 患者有粗陋的面部特征、杵状指等表现，部分患者随着年龄增长症状有所改善 。
在讨论部分，研究人员指出，骨硬化性疾病的临床表现和遗传机制十分复杂。不同疾病在骨骼受累部位、严重程度以及疾病进展方面都存在差异。例如，CMD 和骨硬化症 - 1 主要影响颅骨，而 CED 和 GHDD 则以骨干受累为主 。此外，同一疾病在不同患者甚至同一家庭的不同成员之间，表现也可能大不相同，这体现了疾病的临床异质性 。
这项研究意义重大。它详细描述了多种骨硬化性疾病的自然病程、表型和分子特征，为这些疾病的诊断和管理提供了重要依据。通过对疾病遗传机制的深入了解，有助于开发更精准的诊断方法和个性化的治疗策略。虽然目前针对骨硬化性疾病在分子层面的有效治疗仍处于实验阶段，但该研究为未来的研究指明了方向，推动了骨生物学领域的发展，有望为患者带来更好的治疗前景。
