锌与骨关节炎的因果关系：孟德尔随机化研究揭示新发现

《Biological Trace Element Research》：The Causal Relationship Between Zinc and Osteoarthritis: A Two-Sample Mendelian Randomization Study

为探究微量营养素与骨关节炎（OA）的因果关系，研究人员开展了以 15 种微量营养素为对象的孟德尔随机化（MR）研究。结果发现锌与 OA 存在显著因果关系，是 OA 的风险因素，为 OA 的临床研究、诊断和治疗提供了新依据。

　　骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是骨科常见的慢性关节疾病，其发病与遗传、生物、生物力学等多种因素相关。膝关节作为人体最大的滑膜关节，频繁的使用和持续的压力使其极易患上 OA，不仅严重影响个人生活，还对社会经济造成负担。目前临床治疗多聚焦于症状缓解，对通过营养因素诊断或预防 OA 的重视不足。而且，虽然已有研究表明多种维生素与 OA 有关，但微量营养素与 OA 之间的因果关系尚不明确，尤其是过量锌对 OA 的影响，观察性研究也常受样本量和混杂因素的限制。

为解决这些问题，长春中医药大学的研究人员开展了一项研究，旨在明确微量营养素（锌、铜、镁、维生素 A、C、E、D、B6、B12、叶酸、铁、胡萝卜素、硒、钙和钾）与 OA 之间的因果关系。研究成果发表在《Biological Trace Element Research》上。

研究人员采用孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法，结合大规模全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据库和 FinnGen 生物样本库的欧洲人群数据进行分析。MR 方法利用与暴露相关的遗传变异作为工具变量，可减少反向因果关系和混杂因素的影响，增强因果推断。

研究过程中，暴露和结局数据均来自欧洲血统个体。暴露因素包含 15 种微量营养素，结局为 OA。研究人员从 OpenGWAS 数据库获取 15 种微量营养素的相关数据，从 FinnGen 数据库获取 OA 的结局数据。在选择工具变量时，遵循 STROBE-MR 指南，经过多步筛选，包括以span data-custom-copy-text="\(P5×10^{-6}\)"P<5×10?6为标准进行初步选择、进行连锁不平衡（Linkage Disequilibrium，LD）测试、排除 PhenoScanner 数据库中与结局相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）以及去除 F - 统计量小于 10 的弱工具变量等。

统计分析时，运用 TwoSampleMR 包和 R（版本 4.4.1）软件，采用多种 MR 技术，如加权中位数、MR-Egger、逆方差加权（Inverse-Variance Weighted，IVW）、简单模式和加权模式等评估因果效应，同时进行敏感性分析，包括异质性检验、留一法分析和遗传多效性检验1。

研究结果

1. MR 分析：经过调整，随机效应 IVW 分析显示锌与 OA 存在显著因果关系（P=0.019，OR 95% CI=1.037 [1.006 - 1.068]）。MR-Egger、简单模式和加权模式结果表明不存在异质性（P>0.05）且 OR 值大于 1，加权中位数分析结果与 IVW 结果一致。同时，锌不存在显著多效性（P=0.617，P>0.05），留一法敏感性分析显示去除单个 SNP 时 MR 分析结果基本不变，漏斗图呈对称分布23。
2. 多变量 MR 分析：选择维生素 C 和 D 进行多变量 MR 分析，因为它们在 OA 中具有已知作用（抗氧化、维持骨骼健康）。结果显示，维生素 C（P=0.144，OR 95% CI=0.896 [0.774 - 1.038]）和维生素 D（P=0.611，OR 95% CI=1.037 [0.902 - 1.192]）对 OA 没有独立因果效应，而锌对 OA 具有独立因果效应（P=0.0001，OR 95% CI=1.044 [1.021 - 1.067]），异质性和多效性检验表明不存在显著异质性和多效性4。

研究结论与讨论

本研究通过 MR 分析明确了锌与 OA 之间的因果关系，证实锌是 OA 的风险因素。锌在调节免疫系统炎症反应、支持骨骼生长和再生方面具有重要作用。但锌对软骨细胞活性具有双向影响，高浓度锌可能通过多种途径间接影响软骨损伤，如抑制蛋白多糖合成、改变炎症反应等。同时，锌在维持软骨和软骨下骨的稳态、影响滑膜炎症等方面也发挥着作用，锌稳态的破坏与 OA 的发生发展密切相关。

然而，研究也存在一定局限性，数据仅按欧洲血统分层，未考虑年龄、性别和营养状况等因素，而且为获取足够的 SNPs 进行 MR 分析，提高了全基因组显著性阈值，这可能会影响研究结果。

总体而言，该研究为 OA 的病因学提供了新的见解，有助于临床医生更好地理解 OA 的发病机制，为 OA 的临床治疗提供了新的方向，也为后续关于锌与 OA 相关机制的研究提供了可靠的科学依据 。