Nature Metabolism：研究人员发现线粒体新机制

Nature Metabolism：TMEM65 regulates and is required for NCLX-dependent mitochondrial calcium efflux

钙运输进出线粒体——细胞的动力——是细胞能量产生和细胞死亡的核心。为了维持这些能量中心内钙的平衡，细胞依赖于一种被称为线粒体钠钙交换器（NCLX）的蛋白质。现在，在一项新的研究中，天普大学刘易斯·卡茨医学院的科学家们发现了一种新的NCLX活性调节剂，一种叫做TMEM65的蛋白质，它有助于将钙从线粒体中移出，防止有害的钙超载。这项发现发表在4月8日的《自然-代谢》杂志上，是第一个描述线粒体中TMEM65与NCLX相互作用的发现。“TMEM65是第一个被确定为NCLX真正的相互作用和调节器的蛋白质，”约翰·w·埃尔罗德博士解释说，他是刘易斯·卡茨医学院心血管医学的W.W.史密斯主席和衰老+心血管发现中心的创始主任，也是这项新研究的高级研究员。这一发现可以帮助科学家设计出新的治疗药物，以对抗心力衰竭和阿尔茨海默病等疾病中的线粒体钙超载。

　　

钙转运进出线粒体——细胞的动力——是细胞能量产生和细胞死亡的核心。为了维持这些能量中心内钙的平衡，细胞依赖于一种被称为线粒体钠钙交换器（NCLX）的蛋白质。现在，在一项新的研究中，天普大学刘易斯·卡茨医学院的科学家们发现了一种新的NCLX活性调节剂，一种叫做TMEM65的蛋白质，它有助于将钙从线粒体中移出，防止有害的钙超载。

该发现发表在4月8日的《自然代谢》（Nature Metabolism）杂志在线版上，首次描述了线粒体中TMEM65与NCLX的相互作用。“TMEM65是第一个被确定为NCLX真正的相互作用和调节器的蛋白质，”约翰·w·埃尔罗德博士解释说，他是刘易斯·卡茨医学院心血管医学的W.W.史密斯主席和衰老+心血管发现中心的创始主任，也是这项新研究的高级研究员。这一发现可以帮助科学家设计出新的治疗药物，以对抗心力衰竭和阿尔茨海默病等疾病中的线粒体钙超载。

线粒体钙交换在调节细胞存活和促能量信号通路中起关键作用。当线粒体吸收过多的钙时，能量代谢被破坏，细胞死亡，这在某些疾病状态下会发生。这在心脏中最为明显，在心脏病发作和心力衰竭期间，钙超载会导致心肌细胞的永久性损失。它还会导致阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的脑细胞损失。

埃尔罗德博士和他的同事们此前发现，NCLX在心脏和大脑线粒体中钙的去除过程中起着关键作用。研究还表明，增加NCLX活性不仅可以限制心力衰竭和阿尔茨海默病的发展，还可以限制癌症的发展。然而，尽管有这些有希望的发现，对NCLX调控机制的理解仍然难以捉摸。

“NCLX具有非常复杂的结构，这阻碍了对其调控的研究，阻碍了治疗开发的进展，”埃尔罗德博士说。“在我们的最新研究中，我们决定采用不同的方法，使用生物素标记，这使我们能够追踪NCLX与完整细胞中其他蛋白质的相互作用。”

在博士后Joanne F. Garbincius博士的带领下，Elrod博士的团队产生了NCLX和生物素化蛋白的融合。然后将融合蛋白放回细胞中，并将其附近的其他蛋白质进行生物素化或生化标记。生物素化的分子很容易被分离出来，从而可以用质谱法进行鉴定。通过这种方式，研究人员最终发现TMEM65是NCLX调控的主要嫌疑人。

“TMEM65之所以特别有趣，是因为它是一种功能未知的线粒体蛋白，”埃尔罗德博士解释说。“我们还知道一个病例报告，其中一名年轻女孩患有TMEM65功能丧失突变，经历了严重的肌肉无力和小头畸形（异常小的头/脑）和神经功能障碍。”

在随后的实验中，研究人员发现，当TMEM65从细胞中移除时，线粒体中的钙水平会积累。这导致认识到TMEM65是NCLX活动所必需的。在TMEM65水平显著降低的小鼠模型中证实了其调节NCLX的作用。随着动物的成熟，它们的神经肌肉功能逐渐丧失，到了成年时几乎无法行走。

用于鉴定TMEM65和阐明NCLX调控的方法在基础心血管科学领域具有开创性。2024年，Garbincius博士因其研究获得了著名的美国心脏协会的Louis N.和Arnold M. Katz早期职业调查者基础科学研究奖。

这项工作也激发了对TMEM65的持续研究。Elrod博士及其同事计划下一步探索调节TMEM65活性作为治疗策略的可能性。“TMEM65是一个很有前景的治疗靶点，”埃尔罗德博士补充说。“弄清楚如何增强或以其他方式改变其与NCLX的相互作用，可以为受线粒体中致病性钙积聚疾病影响的患者提供重要的治疗选择。”

Amy J. Goldberg，医学博士，FACS， Lewis Katz医学院的Marjorie Joy Katz院长，强调了这项研究的重要性，他说：“这一发现体现了Lewis Katz医学院正在发生的变革性科学。通过加深我们对线粒体功能的理解，我们的研究人员正在为创新疗法铺平道路，这些疗法可能对心力衰竭、阿尔茨海默病等患者产生深远的影响。”