新型视黄醇衍生物ZSH-512通过KDM3A介导的表观遗传重编程靶向结直肠癌干细胞

本研究发现新型合成视黄醇ZSH-512通过选择性靶向RARγ-KDM3A轴，显著抑制结直肠癌（CRC）干细胞（CSCs）的自我更新能力，在多种临床前模型中展现出卓越的抗肿瘤效果。该化合物通过表观遗传调控（如H3K9me2修饰）广泛抑制Wnt/Hippo/Hedgehog等干性相关通路，为晚期CRC患者提供了潜在治疗新策略。

　　

癌症干细胞在结直肠癌中的关键作用
癌症干细胞（CSCs）作为肿瘤起始细胞群体，具有自我更新和分化潜能，驱动结直肠癌（CRC）的复发、转移和耐药性。传统化疗药物如5-氟尿嘧啶（5-FU）对静息态CSCs效果有限，因此靶向CSCs的治疗策略成为研究热点。

ZSH-512的设计与优化
研究团队基于前期开发的视黄醇类似物WYC-209进行结构改造，设计出新型化合物ZSH-512。通过分子对接模拟发现，ZSH-512与RARγ配体结合域（LBD）形成氨基桥键，结合能提升至-10.614 kcal/mol（WYC-209为-10.058 kcal/mol）。体外实验显示，ZSH-512对CRC干细胞（TRCs）的IC₅₀值（1.0-3.0 μM）显著低于普通CRC细胞（4.6-10.4 μM），且能剂量依赖性下调CD133、SOX2等干性标志物表达。

多模型验证抗肿瘤效果
在3D软纤维蛋白凝胶培养模型中，ZSH-512（5 μM）处理24小时后洗脱，仍可持续抑制TRCs球体生长。患者来源类器官（PDOs）实验进一步证实，ZSH-512的抑制效果优于临床常用药物CPT-11和5-FU（抑制率达99.8%）。动物实验中，5 mg/kg ZSH-512使皮下移植瘤体积缩小50%以上，并通过脾静脉注射模型将肝转移灶的生物发光信号降低70%，且未观察到明显毒性。

表观遗传机制解析
整合ATAC-seq和RNA-seq分析发现，ZSH-512通过RARγ调控组蛋白去甲基化酶KDM3A的表达，导致染色质可及性改变。具体表现为：

1. 启动子区H3K9me2修饰增加，抑制Wnt通路关键基因（如AXIN2、WNT3）和Hippo效应分子YAP1的转录；
2. KDM3A敲除可完全消除ZSH-512的干性抑制作用；
3. 临床样本显示KDM3A高表达与CRC患者不良预后显著相关（p=0.004）。

精准治疗潜力
在8例CRC患者来源异种移植（PDX）模型中，ZSH-512对KDM3A^high组肿瘤抑制率达37.9%，而对KDM3A^low组无效。免疫组化证实治疗组KDM3A和CD133表达同步下降，提示KDM3A可作为疗效预测标志物。

研究意义与展望
该研究不仅揭示了RARγ-KDM3A-H3K9me2轴在CRC干性调控中的核心作用，还开发出具有临床转化潜力的候选药物。未来需进一步探索ZSH-512与其他靶向药物的联用策略，以克服肿瘤异质性带来的挑战。