SFRP1 上调引发海马突触功能障碍与记忆损伤：阿尔茨海默病潜在致病新机制

《SFRP1 upregulation causes hippocampal synaptic dysfunction and memory impairment》一文，构建并分析过表达星形胶质细胞 SFRP1 的转基因小鼠模型，发现 SFRP1 积累会引发成年小鼠早期树突和突触缺陷，进而导致突触长时程增强（LTP）受损和认知能力下降，为阿尔茨海默病（AD）研究提供新思路。

　　

研究背景

突触可塑性对于神经元调节功能连接至关重要，其异常会引发突触功能障碍，这是神经退行性疾病的常见特征，尤其在阿尔茨海默病（AD）中，与认知能力下降密切相关。分泌型卷曲相关蛋白 1（SFRP1）是一种 35-kDa 蛋白，在成年小鼠大脑中主要由星形胶质细胞和脉络丛细胞表达。研究发现，SFRP1 在 AD 患者大脑中的水平从疾病的临床前期就显著升高，且与 AD 严重程度和可溶性 Aβ 肽浓度呈正相关，还能促进 Aβ 肽聚集和小胶质细胞激活。然而，SFRP1 与突触功能之间的直接关系尚不清楚。

实验方法

1. 构建转基因小鼠模型：通过将携带 LacZ;TRE;Sfrp1 构建体的小鼠与 hGFAP;tTA,tetO 小鼠杂交，获得在星形胶质细胞中过表达 Sfrp1 的转基因小鼠（Sfrp1^TG）。
2. 检测 SFRP1 水平：运用 ELISA 方法对小鼠海马和皮质匀浆中的 SFRP1 进行定量分析。
3. 形态学分析：利用共聚焦显微镜和透射电子显微镜（TEM）观察齿状回颗粒细胞（DG GCs）的形态、树突复杂性、棘密度以及突触超微结构。
4. 电生理记录：在清醒、行为正常的小鼠中，对穿通通路（PP）到 DG 的突触以及 CA3 - CA1 突触进行体内电生理记录，评估突触功能。
5. 行为学测试：采用 Y 迷宫和新物体识别测试等方法，评估小鼠的认知能力。
6. 蛋白质组学分析：运用数据独立采集（DIA）液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）技术，分析 10 月龄对照小鼠和 Sfrp1^{TG - H}小鼠海马匀浆和突触小体的蛋白质组。

实验结果

1. 转基因小鼠 SFRP1 水平升高：Sfrp1^TG小鼠海马中 SFRP1 浓度显著高于对照组，且 Sfrp1^{TG - H}小鼠的 SFRP1 积累量更高，而皮质匀浆中 SFRP1 仅轻微上调。
2. SFRP1 影响神经元形态：Sfrp1^{TG - H}小鼠 DG GCs 的树突分支减少、棘密度降低，突触密度和突触前末端面积减小，且随着年龄增长更为明显。此外，SFRP1 能直接结合并内化到神经元中，影响神经元形态。
3. SFRP1 对胶质细胞的影响：SFRP1 过表达不影响星形胶质细胞，但会诱导小胶质细胞激活，不过小胶质细胞激活并未导致 Sfrp1^TG小鼠 DG 中棘突消除增加。
4. SFRP1 损害突触功能：10 月龄 Sfrp1^TG小鼠 PP - DG 突触的基础突触传递和 LTP 受损，CA3 - CA1 突触的 LTP 响应幅度也降低。2 月龄 Sfrp1^{TG - H}小鼠虽已出现结构改变，但电生理功能尚未明显受损。
5. SFRP1 导致认知障碍：10 月龄 Sfrp1^{TG - H}小鼠在 Y 迷宫和新物体识别测试中表现出认知障碍，而 2 月龄时认知功能正常。
6. SFRP1 改变突触蛋白质组：蛋白质组学分析表明，Sfrp1^{TG - H}小鼠海马中与蛋白质翻译起始 / 调节相关的类别显著下调，突触小体中与突触可塑性和消除相关的分子上调，如 Nrxn3 等。

研究结论

本研究表明，慢性暴露于过量的 SFRP1 会导致海马神经元树突和突触缺陷，进而引起 LTP 受损和认知能力下降。SFRP1 可能通过抑制 ADAM10 对突触组织分子的切割，限制其周转，从而影响突触可塑性和记忆性能。该研究为理解 AD 的发病机制提供了新视角，SFRP1 有望成为 AD 治疗的潜在靶点。

研究局限

本研究仅对 10 月龄小鼠进行分析，尚不清楚随着年龄增长表型是否会恶化。形态学研究仅聚焦于 DG GCs，其他脑区的影响尚不明确。此外，SFRP1 在小鼠和人类中的主要表达来源是否不同有待确定，且不能完全排除其他因素对 Sfrp1^TG表型的影响。