亨廷顿氏病进展：大脑再生策略

Newly generated striatal neurons rescue motor circuitry in a Huntington’s disease mouse model

对亨廷顿氏病小鼠模型的研究表明，可以刺激成年大脑产生新的神经元，这些神经元整合到关键的运动回路中，这指向了一种潜在的再生策略。

　　

在亨廷顿病的小鼠模型中进行的研究表明，成年大脑能够产生新的神经元，并将其整合到关键的运动回路中。罗切斯特大学医学中心（URMC）转化神经医学中心的一个团队在先前工作的基础上，展示了通过刺激大脑的自然过程可能有助于修复亨廷顿病及其他以某些神经元群体丧失为特征的疾病中受损的神经网络。

“我们的研究表明，我们可以鼓励大脑自身的细胞生长出新的神经元，并自然地与控制运动的回路结合。”Abdellatif Benraiss博士说道，他是URMC史蒂夫·戈德曼博士（Steve Goldman）实验室的研究助理教授，该实验室位于转化神经医学中心。“这一发现为恢复大脑功能和减缓这些疾病的进展提供了潜在的新方法。”Benraiss是团队在《Cell Reports》杂志上发表的研究的共同通讯作者，该研究题为“新生成的纹状体神经元在亨廷顿病小鼠模型中拯救运动回路”，其中他们得出结论：“这些数据表明，诱导的神经发生可能在成年大脑中恢复多突触回路，为治疗亨廷顿病提供了一种再生策略。”

长期以来人们一直认为成年大脑不能产生新的神经元。然而，现在已知大脑中存在含有祖细胞的区域，这些祖细胞能够产生新的神经元。尽管这些细胞在早期发育过程中积极产生神经元，但在出生后不久，它们会转变为产生支持细胞——胶质细胞。大脑中这些细胞聚集的一个区域是脑室区，该区域与纹状体相邻，而纹状体是亨廷顿病严重破坏的大脑区域。“亨廷顿病（HD）是一种致命的神经退行性疾病，其特征是新纹状体中型棘神经元（MSNs）的选择性丧失，”作者解释道。

成年大脑保留产生新神经元的能力——成年神经发生，最早是在20世纪80年代由戈德曼等人在研究金丝雀的神经可塑性时描述的。像金丝雀这样的鸣禽在动物界中独特地能够在学习新歌曲时产生新的神经元。在鸣禽中的研究发现了指导祖细胞分化并产生神经元的蛋白质，其中一种是脑源性神经营养因子（BDNF）。

戈德曼实验室的进一步研究表明，当向小鼠大脑中的祖细胞输送BDNF和另一种蛋白质Noggin时，会产生新的神经元。这些细胞随后迁移到大脑附近的一个运动控制区域——纹状体，在那里它们发育成为中型棘神经元，而中型棘神经元是亨廷顿病中主要丢失的细胞。Benraiss和戈德曼还证明，相同的药物可以在灵长类动物中诱导新的中型棘神经元形成。

“我们之前报道过，在啮齿动物和非人灵长类动物中，通过脑室输送BDNF和Noggin可以持续招募来自室管膜下神经祖细胞的新神经元，”该团队解释道。“在啮齿动物中，这些新神经元分化为MSNs，并将轴突投射到其自然靶点苍白球（GP）。”

尚不清楚新生成的中型棘神经元在多大程度上整合到成年大脑的纹状体网络中。在他们新报告的研究中，戈德曼、Benraiss及其同事使用野生型（WT）小鼠和亨廷顿病小鼠模型（R6/2小鼠），追踪了在脑室内输注BDNF和Noggin后被招募到纹状体的遗传标记新神经元的命运。研究人员使用遗传标记方法标记新细胞的产生，这使他们能够随着时间的推移跟踪这些细胞并建立新的连接。这些技术使研究人员能够绘制新神经元、它们的邻居以及其他大脑区域之间的连接。利用光遗传学技术，研究人员打开和关闭新细胞，证实它们整合到了对运动控制重要的更广泛的大脑网络中。

他们的研究表明，新产生的神经元与大脑中负责运动控制的复杂网络相连，取代了亨廷顿病中丢失的神经元的功能。“……通过电路靶向的光遗传学操作结合钙成像和电生理记录，我们发现新招募的纹状体神经元确实整合到了运动皮层-纹状体-苍白球回路中，并且与宿主MSNs以类似的方式进行整合，”科学家们报告说。“此外，通过化学遗传学激活新生成的神经元，我们表明这些新的纹状体神经元有助于运动行为。”

该研究的第一作者、戈德曼实验室的博士后助理Jose Cano博士补充说：“在这项研究中，我们结合了电生理学、光遗传学和小鼠行为学，证明这些细胞不仅在成年大脑中产生，而且在健康小鼠和亨廷顿病背景下都能功能性地修复运动回路。”

这些发现表明，亨廷顿病的可能治疗方法是鼓励大脑用新的功能性细胞替换丢失的细胞，并恢复大脑的通信途径。“这些数据强有力地表明，响应BDNF和Noggin治疗而招募的新神经元使成年大脑中的多突触回路得以重建，进而这些重建的纹状体回路解释了之前在BDNF-Noggin治疗的HD小鼠中观察到的疾病进展减缓，”作者总结道。

“结合成年灵长类动物大脑中这些祖细胞的持续存在，这些发现表明这种再生方法作为亨廷顿病及其他以纹状体神经元丢失为特征的疾病的治疗策略的潜力，”Benraiss说。

作者还建议，这种方法也可以与其他细胞替代疗法结合使用。戈德曼实验室的研究表明，一种名为星形胶质细胞的胶质细胞在亨廷顿病中也起着重要作用。这些细胞在疾病中不能正常发挥作用，并导致神经元功能受损。研究人员发现，在亨廷顿病小鼠模型中，用健康的胶质细胞替换患病的胶质细胞可以减缓疾病进展。这些胶质替代疗法目前正处于临床前开发阶段。