《Cell》免疫活动如何改变情绪和加剧焦虑

Inflammatory and anti-inflammatory cytokines bidirectionally modulate amygdala circuits regulating anxiety

对小鼠的研究表明，炎症分子通过作用于特定的大脑区域来影响情绪和行为。这些发现有助于解释为什么有些人在感染或自身免疫性疾病发作后会经历持续的情绪变化。这项研究可能会带来治疗焦虑症和自闭症谱系障碍的新疗法。

　　

医生们长期以来一直观察到一个令人费解的现象：在感染或自身免疫性疾病发作后，一些人会经历长时间的情绪波动、情绪失调和行为改变。但炎症、情绪和行为之间的确切联系仍然难以捉摸。

现在，哈佛医学院和麻省理工学院的两项新研究发表在4月7日的《Cell》杂志上，详细介绍了复杂的脑免疫串扰的步骤，该串扰解释了这一早就为人所知但知之甚少的观察结果。

这项工作是在小鼠身上进行的，部分资金由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）提供，它确定了这种现象的分子根源，并展示了被称为细胞因子的免疫分子如何影响大脑活动。

科学家们已经知道细胞因子影响情绪和大脑功能，但到目前为止，还不清楚这是如何以及在大脑中的哪个位置发生的。这项新研究绘制了一个细胞因子信号网络，它与特定的脑细胞相互作用，调节情绪、焦虑和社会行为。

如果在动物和人类的进一步研究中得到证实，这些发现可能会导致自闭症和焦虑症的新疗法。这些治疗方法将通过改变免疫化学物质来间接地使免疫系统平静下来，而不是像传统的精神药物那样直接作用于大脑。这些药物必须穿过保护性的血脑屏障才能直接改变大脑的化学成分，而新的方法可以通过调节来自大脑外部的免疫信号来起作用。

HMS Blavatnik研究所免疫学副教授、这两项研究的资深作者Jun Huh说：“通过确定细胞因子受体在大脑中的作用位置和方式，我们已经开始揭示神经系统和免疫系统之间的复杂关系，以及这种复杂的相互作用对情绪和行为的影响。我们希望这些见解最终可以为自闭症和焦虑症等疾病带来新的治疗方法。”免疫分子改变大脑“恐惧中心”的反应

在一项研究中，研究人员发现细胞因子作为大脑信使，通过瞄准大脑恐惧中心的特定神经元来调节焦虑，这一区域被称为杏仁核，参与处理恐惧和压力等情绪。

小鼠实验表明，两种细胞因子，IL-17A和IL-17C，增加了杏仁核的活性。当这些分子水平上升时，小鼠表现出相应的焦虑样行为增加，比如避开开放空间和减少探索。

令人惊讶的是，阻断细胞因子IL-17A的受体会引发IL-17A和IL-17C水平的增加，增加杏仁核的活性，恶化焦虑行为。相反，一种抗炎细胞因子，IL-10，有相反的效果，使杏仁核的神经元平静下来，减少焦虑。这些发现表明，炎症驱动和抗炎信号直接与脑细胞相互作用，塑造情绪和行为。

免疫分子精确瞄准特定的大脑受体

在另一项研究中，研究人员发现某些细胞因子——IL-17A、IL-17B、IL-17E和IL-17F——增强了具有自闭症样特征的小鼠的社会行为。正常情况下，这些小鼠表现出较少的社交兴趣，但当给予这些细胞因子时，它们变得与其他小鼠更多地接触，并表现出更少的重复行为。

IL-17E作为一个关键角色出现，它与特定的大脑受体结合，促进社会互动。在表现出自闭症样行为的小鼠中，细胞因子IL-17A似乎提高了IL-17E的水平，从而间接地增强了社会行为。令人惊讶的是，研究小组还发现，IL-17E是由大脑内部的神经元产生的，这挑战了之前的假设，为研究开辟了新的途径。研究人员说，考虑到IL-17E是由神经元自身产生的，能够直接改变它们的活动，它可能起到神经调节剂的作用，类似于另外两种大脑化学物质——血清素和多巴胺。血清素被称为“感觉良好”的神经递质，与放松有关，而多巴胺则在动机和快乐方面发挥作用。这可能有助于解释同一小组早期的研究结果，该研究表明，在一些自闭症儿童中观察到的发烧引起的炎症可能减轻某些症状。

研究小组指出，总的来说，这两项研究的发现强调了大脑和免疫系统之间复杂而强大的相互作用。

“总的来说，我们的研究结果强调了免疫信号在通过作用于特定的大脑通路来塑造情绪和行为方面的重要作用，”共同资深作者Gloria Choi说，她是麻省理工学院Picower学习与记忆研究所和大脑与认知科学系的副教授。

未回答的问题和下一步

这两项新研究的发现标志着在理解脑免疫串扰方面向前迈出了重要的一步，但关键问题仍然存在。最值得注意的是，这些机制是否适用于人类，以及如何适用于人类。

另一个悬而未决的问题是：细胞因子是如何穿过血脑屏障的？血脑屏障通常保护大脑免受血液中有害物质的侵害。一种理论认为，慢性炎症削弱了这一屏障，使其更具渗透性——这是一个有待进一步研究的领域。

如果研究人员能够改变细胞因子来调节情绪和社会行为，这种方法可能会为焦虑症和自闭症相关疾病提供一种有吸引力的治疗选择。