人羊膜上皮干细胞通过Notch信号通路促进胆管损伤中胆管细胞的再生

本文报道了人羊膜上皮干细胞（hAESCs）通过激活Notch信号通路促进胆管损伤（BDI）修复的突破性发现。研究团队利用4,4′-亚甲基二苯胺（MDA）诱导小鼠胆管损伤模型，证实hAESCs移植可显著改善肝功能指标（ALT/AST/ALP/TBIL），减少胆管纤维化（α-SMA/KRT19染色），并通过转录组测序揭示Notch通路（Jagged1-Notch1/2/3/4-HES1轴）的关键作用。该研究为肝移植后胆管病变提供了新型细胞治疗策略。

　　研究背景与科学问题
胆管损伤（BDI）是肝移植后影响预后的关键因素，现有治疗手段有限。人羊膜上皮干细胞（hAESCs）因其低免疫原性（CD324⁺/CD34^-/HLA-DR^-）和多向分化潜能，成为再生医学研究热点，但其在BDI中的作用机制尚未阐明。

实验设计与方法
研究团队通过腹腔注射联合胆管直接灌注4,4′-亚甲基二苯胺（MDA）构建小鼠BDI模型，模拟临床胆管病变特征（胆管增生/纤维化/血清TBIL升高）。采用胆囊穿刺导管术移植hAESCs，通过免疫组化（IHC）、免疫荧光（IF）和RNA测序等多组学技术评估疗效。

核心发现

1. 疗效验证：hAESCs移植组血清ALT/AST水平较BDI+PBS组降低50%，胆管结构连续性显著改善（H&E染色），胶原沉积减少（Masson/Sirius红染色评分下降）。
2. 机制解析：
   • 转录组分析显示Notch通路相关基因（Dll4/Jagged1/Notch1-4/Hes1）显著上调（P<0.01），GSEA富集评分（NES=2.38）。
   • 蛋白互作网络证实Jagged1-Notch3相互作用关键性（PPI评分>0.9），免疫荧光显示NOTCH3核转位与KRT19⁺胆管细胞共定位。
   • 下游效应分子HES1蛋白表达量增加3倍，伴随胆管增殖标记Ki67⁺细胞比例提升（P<0.05）。

临床意义与局限
该研究首次揭示hAESCs通过Notch通路促进胆管再生的分子机制，为肝移植后胆管并发症提供潜在治疗方案。但需在大型动物模型（如猪胆管缺血模型）中进一步验证疗效。

未来展望
作者建议探索hAESCs联合生物材料（如脱细胞胆管支架）的协同作用，并开展基于类器官的个性化治疗研究。