结核分枝杆菌H37Rv与H37Ra菌株基因组三维拓扑结构的比较分析揭示毒力衰减新机制

本文首次运用Hi-C技术解析结核分枝杆菌H37Rv（强毒株）与H37Ra（减毒株）的三维基因组差异，发现减毒株H37Ra的染色体互作域（CID）更大且边界富集高表达基因的特征减弱，尤其PE/PPE毒力基因在H37Rv中更靠近CID边界。研究揭示了基因组空间组织与毒力调控的关联，为理解结核分枝杆菌致病机制提供了全新视角。

　　

比较基因组拓扑结构揭示毒力差异

结核分枝杆菌H37Rv和H37Ra作为经典研究模型，虽基因组序列高度相似，但毒力差异显著。本研究通过Hi-C技术首次绘制了两者的三维基因组互作图谱，发现H37Ra的染色体互作域（CID）中位数大小（280 kb）显著大于H37Rv（220 kb），且H37Rv的CID边界更密集富集高表达基因和操纵子。

毒力株的精细拓扑特征

H37Rv基因组被划分为15个CID，而H37Ra仅9个。关键差异集中于1.07–2.07 Mb和3.24–3.96 Mb区域，例如H37Rv的CID 11–15对应H37Ra的单一CID 9。这种分割伴随功能通路特化：CID 11富集细胞壁合成基因（如PDIM簇），CID 13含氧化磷酸化相关基因。

毒力基因的空间定位

PE/PPE家族基因（如PE31、PPE18）在H37Rv中更靠近CID边界，其表达量显著高于H37Ra。例如PE13-PPE18基因对在H37Rv中距边界仅1 kb，而在H37Ra中远至230 kb。这种空间重排可能通过增强转录活性促进毒力。

缺氧诱导的CID动态重组

缺氧条件下，H37Rv的CID数量从15个锐减至6个，形成超大结构域（中位数555 kb），而H37Ra变化较小。尽管DosR调控子基因表达上调，其与CID边界的相对位置未显著改变，提示缺氧通过全局拓扑重构而非局部调整调控应激响应。

机制与进化启示

研究提出CID边界可能作为转录热点，其破坏（如H37Ra中PE/PPE基因远离边界）导致毒力衰减。序列插入缺失或驱动了菌株间拓扑差异，而三维基因组结构为传统序列分析未能解释的毒力表型提供了新解释。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献结论。）