综述：成年哺乳动物内源性心肌细胞增殖的分子守门人

这篇综述系统探讨了成年哺乳动物心肌细胞增殖的分子调控机制，聚焦细胞周期再激活策略（如靶向核内复制、肌节结构、表观遗传调控等），为心肌梗死（MI）后心脏再生提供了突破性视角。作者揭示了从发育成熟到代谢重编程（如氧化磷酸化转换）的多层次屏障，并论证了通过干预关键通路（Hippo/YAP、p38 MAPK）实现功能性修复的转化潜力。

　　

成年哺乳动物心脏在遭遇心肌梗死（MI）后，面临着不可逆的纤维化、心肌细胞死亡和慢性心功能衰竭的严峻挑战。与低等脊椎动物不同，成年哺乳动物心肌细胞在出生后迅速退出细胞周期，这种进化适应虽保障了高效泵血功能，却以牺牲再生能力为代价。近年来，通过多种临床前模型的研究，科学家们逐渐揭开了调控这一过程的核心分子机制。

细胞周期再激活的分子屏障
心肌细胞退出增殖状态涉及多层次的生物学转变。双核化和多倍体化（polyploidization）是最显著的特征——超过90%的成年小鼠心肌细胞成为双核或4n⁺多倍体。这种核内复制（endoreplication）通过抑制有丝分裂纺锤体形成阻碍细胞分裂。实验证明，强制表达细胞周期蛋白（Cyclin D1）联合CDK4/6抑制剂撤除可诱导15%-20%的成年心肌细胞重新进入S期。

肌节结构的双刃剑效应
高度组织化的肌节（sarcomere）结构是心肌收缩的力学基础，却也构成物理性分裂障碍。肌球蛋白结合蛋白C（cMyBP-C）的磷酸化状态直接影响肌节刚性，而通过AAV9载体递送截短型N-RAP可显著改善胞质分裂效率。值得注意的是，胚胎期心肌细胞特有的未成熟肌节构象（如α-肌球蛋白重链向β亚型转换）与增殖能力存在明确相关性。

表观遗传的编程与重编程
染色质可及性分析揭示了出生后心肌细胞表观遗传景观（epigenetic landscape）的剧烈重塑。组蛋白去甲基化酶KDM5的化学抑制可逆转H3K4me3标记的丢失，使终末分化心肌细胞重获对有丝分裂信号的响应性。更令人振奋的是，单细胞ATAC-seq数据显示，短暂低氧处理能特异性开放细胞周期相关基因（如CCNE1、CDK1）的染色质区域。

代谢重编程的枢纽作用
从糖酵解向氧化磷酸化（OXPHOS）的代谢转换是出生后心肌细胞成熟的标志事件。通过2-脱氧葡萄糖（2-DG）抑制线粒体呼吸可诱导ATP产量下降，意外激活AMPK/mTORC1通路并促进增殖。类似地，靶向丙酮酸脱氢酶激酶（PDK4）的基因敲除使细胞代谢重编程为胎儿样状态，显著提高细胞周期再进入率。

微环境信号的动态调控
心脏成纤维细胞通过TGF-β/CTGF轴建立的力学微环境构成物理屏障。使用YAP/TAZ小分子抑制剂可打破这种机械抑制，而局部注射MMP-9水凝胶则能重塑细胞外基质（ECM）的硬度。特别值得注意的是，巨噬细胞来源的IL-11被发现可激活心肌细胞STAT3信号，该通路在斑马鱼心脏再生中起核心作用。

这些突破性发现为心脏再生医学提供了多靶点干预策略。从基因治疗（如AAV9介导的miR-199a递送）到小分子鸡尾酒疗法（含CHIR99021+SB431542），各种手段在猪MI模型中已实现约20%的瘢痕面积缩减。未来研究需解决增殖心肌细胞的电生理整合问题，并开发时空特异性更强的调控工具，最终实现人类心脏的真正再生。