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为探究外部刺激促进食管癌（ESCC）发生的分子机制，郑州大学等机构的研究人员开展了关于 p38、ACSL4 与 ESCC 关系的研究。结果发现 p38 通过磷酸化 ACSL4 促进 ESCC 生长，该研究为 ESCC 的防治提供了潜在靶点和策略。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，癌症一直是威胁健康的 “大反派”。食管癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma，ESCC）作为常见的消化道恶性肿瘤，与外部刺激如热食、烟草、化学物质等密切相关。然而，一直以来，从正常食管上皮到肿瘤形成过程中，背后隐藏的分子机制却如同神秘的面纱，让科研人员难以看清。这不仅阻碍了对食管癌早期预防的研究，也使得在对抗食管癌的道路上困难重重。为了揭开这层面纱，来自郑州大学等多个机构的研究人员踏上了探索之旅。他们深入研究，最终相关成果发表在《Nature Communications》上，为食管癌的防治带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：构建细胞模型和动物模型，其中动物模型包括细胞衍生的异种移植（CDX）小鼠模型和 4 - 硝基喹啉 - 1 - 氧化物（4NQO）诱导的食管癌小鼠模型；使用免疫印迹法（Western blot）检测蛋白表达和磷酸化水平；通过免疫沉淀（IP）/ 质谱（MS）分析鉴定相互作用蛋白；采用液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）分析脂肪酸酰基辅酶 A；运用点击化学检测 Src 的肉豆蔻酰化等。
下面来看具体的研究结果：
- 信号通路研究及 p-p38 和 p-ERK1/2 的相关性：研究人员利用正常人类食管上皮细胞（HET-1A）和 ESCC 细胞系（KYSE150 和 KYSE70），建立受热应激和化学致癌物刺激的模型。通过筛选多种应激和细胞增殖信号分子，发现 p-p38（T180/Y182）和 p-ERK1/2（T202/Y204）水平升高，且二者存在正相关。在小鼠实验和患者组织样本中也得到了类似结果。由此推测 p38 可能在 ESCC 发展过程中调节 ERK1/2 的激活，但 p38 与 ERK1/2 无直接相互作用，可能存在其他介导分子12。
- p38 与 ACSL4 的相互作用及 ACSL4 的磷酸化：通过 IP/MS 分析等一系列实验，研究人员发现 ACSL4 能与 p38 相互作用，且 p38 可将 ACSL4 磷酸化在 T679 位点。计算机建模确定了二者相互作用的氨基酸位点。此外，ACSL4 T679 位点的磷酸化对其酶活性和二聚化至关重要34。
- ACSL4 在 ESCC 中的表达情况：研究人员收集 GEO 数据集和 GEPIA 数据库的数据，结合免疫组化（IHC）染色和蛋白质印迹分析，发现 ACSL4 在 ESCC 组织中表达上调，且高表达与患者预后不良相关56。
- ACSL4 及 ACSL4 T679 位点磷酸化对 ESCC 肿瘤发生和进展的影响：敲低 ACSL4 后，ESCC 细胞的增殖、集落形成和锚定非依赖性生长能力减弱，在小鼠体内的肿瘤生长也受到抑制。而过表达 ACSL4 则促进细胞增殖和集落形成。进一步研究发现，ACSL4 T679 位点的磷酸化对其促癌功能至关重要，T679D 突变可促进细胞增殖，T679A 突变则抑制细胞增殖78。
- p38 磷酸化 ACSL4 激活 ERK 通路的机制：ACSL4 可催化脂肪酸生成相应的酰基辅酶 A，参与蛋白质的肉豆蔻酰化。研究表明，ACSL4 敲低会抑制 C14:0 CoA 的合成和 Src 的肉豆蔻酰化，进而影响 MAPK/ERK 通路的激活。p38 通过磷酸化 ACSL4 的 T679 位点，促进 C14:0 CoA 的生成，增强 Src 的肉豆蔻酰化，从而激活 ERK 通路，促进 ESCC 细胞增殖910。
- Acsl4 基因敲除对小鼠食管癌发生的影响：研究人员构建了食管特异性 Acsl4 条件性敲除（CKO）小鼠模型，用 4NQO 诱导食管癌发生。结果显示，Acsl4 敲除可显著抑制食管癌的发生，延长小鼠生存时间，降低肿瘤负荷，同时降低 Ki67、p-ERK1/2（T202/Y204）和 p-Src（S416）的水平911。
在研究结论和讨论部分，该研究揭示了 p38/ACSL4/Src/ERK 轴在 ESCC 发生发展中的重要作用。外部刺激激活 p38 信号通路，p38 磷酸化 ACSL4，促进 C14:0 CoA 生成，进而促进 Src 肉豆蔻酰化，激活 ERK 通路，最终导致 ESCC 细胞增殖和肿瘤发生。这一发现为深入理解 ESCC 的发病机制提供了新视角，也为 ESCC 的早期预防和治疗提供了潜在的靶点和策略，有望在未来帮助人们更好地对抗食管癌这一顽疾，为患者带来更多的希望。
