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为探究小胶质细胞介导的神经炎症机制，研究人员开展了以 CMPK2 和 cGAS-STING 通路为主题的研究。结果发现 LPS 诱导的 CMPK2 过表达，经 cGAS-STING 通路促进小胶质细胞激活和神经炎症。这为理解神经系统疾病机制和开发新疗法提供理论依据。
在人体的 “小宇宙”—— 大脑中，小胶质细胞如同忠诚的卫士，时刻守护着中枢神经系统的稳定。在生理状态下，它们安静地释放抗炎细胞因子和神经营养因子，助力神经修复与组织再生。但当大脑遭受病理刺激，如阿尔茨海默病、帕金森病或中风时，小胶质细胞会迅速 “变身”，从安静状态转为激活状态，释放大量促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）等，引发神经炎症。这种炎症就像一把双刃剑，适度时有助于清除病原体和受损细胞，但过度炎症却会加剧神经元损伤，加速疾病进展。然而，小胶质细胞激活背后的分子机制一直是个谜，亟待科学家们去解开。
为了攻克这一难题，邢台市人民医院神经外科和南昌大学江西医学院第一附属医院神经外科的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于胞苷单磷酸激酶 2（CMPK2）和 cGAS-STING 信号通路，试图揭示其在小胶质细胞介导的神经炎症中扮演的角色。最终，他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为神经炎症机制的研究带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们培养了 BV2 小胶质细胞和小鼠原代小胶质细胞，并分别进行处理建立神经炎症模型。利用 RNA 干扰技术（RNAi），干扰 CMPK2 和 cGAS 基因的表达；通过蛋白质免疫印迹法（Western blotting）检测蛋白表达水平；运用酶联免疫吸附测定（ELISA）测定细胞培养上清液中细胞因子浓度；借助实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）分析基因表达变化；使用免疫荧光染色观察细胞内蛋白定位和表达；利用流式细胞术检测细胞表面标志物 CD40 表达以及活性氧（ROS）水平；还通过分子对接技术研究 CMPK2 与 cGAS 的相互作用。
研究结果如下：
- CMPK2 在 LPS 刺激的 BV2 细胞中上调：用不同浓度的脂多糖（LPS）刺激 BV2 细胞 24 小时，以及用 1μg/ml LPS 刺激不同时间，结果显示 CMPK2 的表达随 LPS 浓度增加和刺激时间延长而显著上调，呈现剂量和时间依赖性。这表明 LPS 刺激会使 CMPK2 表达明显升高。
- LPS 通过激活 CMPK2 诱导小胶质细胞介导的神经炎症：LPS 刺激使 CMPK2 的转录和蛋白水平上调，敲低 CMPK2 后，这种上调显著降低。免疫荧光染色显示，敲低 CMPK2 减少了小鼠原代小胶质细胞中 CMPK2 的表达。LPS 刺激使 BV2 细胞激活，表现为细胞体增大、突起缩短、形态变为圆形或杆状，同时小胶质细胞激活标志物 CD40 表达上调；敲低 CMPK2 则使细胞恢复到较小、分支更多的静息状态，CD40 表达下调。此外，敲低 CMPK2 抑制了 LPS 诱导的促炎细胞因子 IL-6、TNF-α 和 IL-1β 的增加，同时使抗炎细胞因子 TGF-β 的下调得到缓解。这说明敲低 CMPK2 能有效抑制 LPS 诱导的小胶质细胞激活和神经炎症反应。
- LPS 通过 cGAS/STING 通路增强小胶质细胞介导的神经炎症：研究发现，LPS 刺激 BV2 细胞后，cGAS-STING 信号通路的关键标志物 cGAS 和 STING 表达上调，使用 cGAS-STING 通路诱导剂 CMA 进一步增强了这种表达，同时细胞内脂质氧化产物 ROS 增加。RT-qPCR 和 ELISA 分析表明，诱导 cGAS-STING 通路显著加剧了 LPS 诱导的 IL-6、TNF-α 和 IL-1β 的增加，同时缓解了 TGF-β 的下调。这表明 cGAS-STING 通路参与调节小胶质细胞介导的神经炎症。
- 抑制 cGAS/STING 通路减轻小胶质细胞介导的神经炎症：构建 RNA 干扰质粒转染 BV2 小胶质细胞干扰 cGAS 蛋白表达，结果显示 si-cGAS 有效降低了细胞内 cGAS 和 STING 蛋白水平，抑制了细胞内 cGAS-STING 通路的活性。沉默 cGAS 显著降低了细胞氧化应激水平，使促炎细胞因子 IL-6、TNF-α 和 IL-1β 的表达下降，抗炎细胞因子 TGF-β 的表达恢复。这说明抑制 cGAS-STING 通路可有效减轻小胶质细胞介导的神经炎症。
- CMPK2 通过 cGAS/STING 通路诱导小胶质细胞介导的神经炎症：转染 CMPK2 过表达质粒使 BV2 细胞中 CMPK2 蛋白表达增加，过表达 CMPK2 激活了 cGAS-STING 通路，敲低 cGAS 则抑制了该通路的分子表达。形态学观察发现，敲低 cGAS 抑制了 CMPK2 过表达诱导的小胶质细胞激活，表现为细胞大小、突起变化和 CD40 表达下调。分子对接可视化显示，CMPK2 与 cGAS 之间存在相互作用，有 15 个氨基酸对形成氢键。RT-qPCR 和 ELISA 结果表明，敲低 cGAS 显著减轻了 CMPK2 过表达诱导的促炎细胞因子增加，同时上调了抗炎细胞因子 TGF-β。这表明 CMPK2 可通过 cGAS-STING 通路调节小胶质细胞介导的神经炎症。
综合研究结论和讨论部分，该研究揭示了在小胶质细胞介导的神经炎症病理过程中，LPS 诱导 CMPK2 活性异常升高，进而激活 cGAS-STING 通路，最终导致小胶质细胞激活和神经炎症反应启动。这一发现为理解神经系统疾病的发病机制提供了重要理论依据，为开发新型临床治疗策略指明了方向。不过，该研究也存在一定局限性，如未深入探究 LPS 诱导 CMPK2 蛋白水平异常升高时基因结构的变化，且仅在体外细胞实验中进行研究，缺乏体内动物模型验证。未来研究可通过基因测序和动物实验进一步完善相关研究，有望为神经系统疾病的治疗带来新的突破，让更多患者受益。
