BMI、HDL-C 与术后感染的遗传关联及因果关系：一项意义重大的孟德尔随机化研究

《Scientific Reports》：Genetic correlations and causal associations between BMI, HDL-C, and postoperative infections: a two-sample Mendelian randomization study

为探究 BMI、脂质与术后感染的因果关系，研究人员利用 GWAS 数据，开展孟德尔随机化（MR）研究。结果发现 BMI 与术后感染正相关，HDL-C 与之负相关。该研究为临床围术期治疗提供遗传统计学指导。

　　在外科手术的 “战场” 上，术后感染是医护人员和患者共同面对的 “劲敌”。它不仅显著增加患者术后死亡风险，还会延长患者在重症监护室（ICU）的停留时间，严重影响患者预后。过往研究虽发现肥胖、血脂（如高密度脂蛋白胆固醇 HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C 等）与术后感染之间存在关联，但由于混杂因素和反向因果关系的干扰，始终无法明确它们之间的因果联系。这种不确定性，就像迷雾一般，阻碍着临床医生精准地制定围术期治疗方案，也限制了对患者预后的准确判断。

为了驱散这团迷雾，来自中山大学附属第一医院、中南大学湘雅二医院等机构的研究人员，展开了一项极具探索性的研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为解开 BMI、HDL-C 与术后感染之间的复杂关系提供了关键线索。

研究人员采用了多种前沿技术方法。首先，从全球脂质遗传学联盟（Global Lipids Genetics Consortium）、FinnGen 数据库获取脂质和 BMI 的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，从英国生物银行（UK Biobank）获取术后感染的 GWAS 数据。接着，通过遗传协方差分析确保各数据集无样本重叠，对数据进行严格质量控制。然后，运用连锁不平衡分数回归（LDSC）分析评估遗传相关性，利用孟德尔随机化（MR）分析探索因果关系，还采用了多种补充方法和敏感度分析确保结果可靠性，最后通过逐步中介 MR 分析排除潜在中介因素影响。

研究结果主要如下：

• GWAS 重叠情况：通过评估 LDSC 截距值，发现所有 GWAS 数据集之间不存在显著样本重叠或群体分层现象，这为后续可靠地开展 MR 和遗传相关性分析奠定了基础。
• 遗传相关性：运用单变量 LDSC 估计个体性状遗传性，结果显示所有研究性状均具有显著遗传性，证实其多基因特性。双变量 LDSC 分析发现，BMI、HDL_C、非 HDL_C、TG 与术后感染存在显著遗传相关性。其中，HDL_C与术后感染呈负相关，意味着 HDL_C水平越高，术后感染的遗传易感性越低；而 BMI、非 HDL_C和 TG 则与术后感染呈正相关，表明较高的 BMI 和这些血脂水平与术后感染风险增加相关，不过 LDL_C和 TC 与术后感染无显著遗传相关性。
• 因果关系：在 MR 分析中，研究人员精心筛选与暴露密切相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs），并通过多种方法进行双向孟德尔随机化分析。结果发现，HDL_C与术后感染呈显著负相关（OR=0.87），即 HDL_C水平升高能降低术后感染风险；BMI 与术后感染呈显著正相关（OR=1.36） ，说明 BMI 增加会提高术后感染风险。TG 虽也显示与术后感染呈正相关（OR=1.14），但 q 值为 0.082，接近显著水平，提示其可能是增加感染风险的潜在因素，而 LDL_C、非 HDL_C、TC 与术后感染无明显因果关系。此外，反向 MR 分析表明，将术后感染作为暴露因素时，与 BMI 和脂质等结局因素无显著因果关系。逐步中介 MR 分析发现，所纳入的细胞因子、免疫球蛋白和血细胞等中介因素，并未在暴露与术后感染之间的因果路径中起到混杂变量的作用，进一步验证了上述关系的可靠性。

在讨论部分，研究人员指出，该研究通过 LDSC 和 MR 分析，明确了 BMI、HDL_C与术后感染之间的遗传相关性和因果关系，这是以往观察性研究难以做到的。肥胖（以 BMI 为指标）会增加术后感染风险，可能与肥胖患者脂肪组织中存在的多种促炎介质和脂肪因子有关，这些物质会引发慢性低度炎症，削弱患者抗感染能力。而 HDL_C作为心血管疾病的传统保护因素，在术后感染中也发挥着重要作用，它能够促进胆固醇流出，其载脂蛋白成分具有抗炎、抗氧化和抗糖尿病特性，HDL_C水平降低可能会增加术后感染风险。

这项研究具有重要意义。它首次系统地探索了肥胖、血脂与术后感染之间的遗传和因果联系，为临床医生在围术期评估患者感染风险提供了新的视角和遗传统计学依据。例如，通过检测患者的 BMI 和 HDL_C水平，医生可以更精准地预测术后感染风险，从而提前制定更具针对性的预防和治疗措施，改善患者预后。然而，研究也存在一定局限性，研究对象仅为欧洲个体，可能无法代表其他种族人群，且未区分不同性别和年龄组。未来需要更多来自不同人群的 GWAS 研究进行验证。但不可否认，这项研究为后续深入探究肥胖、血脂与术后感染之间的关系指明了方向，也为生命科学和健康医学领域的相关研究提供了重要参考 。