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多发性骨髓瘤（MM）预后差，治疗需求迫切。研究人员筛选 24 种益生菌菌株的无细胞培养上清液（CFCS）对 MM 细胞的作用，发现丁酸梭菌 CFCS 效果显著，经分析确定丁酸是关键抗肿瘤介质，它能诱导 MM 细胞凋亡，且与硼替佐米有协同作用，为 MM 治疗提供新方向。
在医学领域，血液系统恶性肿瘤一直是困扰医学界的难题，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）便是其中之一。MM 是一种由终末分化浆细胞恶变引发的血液系统恶性肿瘤，异常浆细胞在骨髓中疯狂克隆增殖，就像一群失控的 “坏分子”，不仅产生单克隆蛋白，还会破坏骨骼、引发贫血和肾功能障碍。尽管目前有蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物和抗 CD38 单克隆抗体等治疗手段，但 MM 依旧难以治愈，患者 5 年生存率仅约 55 - 60%，这使得寻找新的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，日本旭川医科大学（Asahikawa Medical University）的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦在益生菌上，想探究益生菌衍生的化合物能否像在实体瘤中那样，对血液系统肿瘤如 MM 产生抑制作用。最终，他们发现益生菌衍生的丁酸（butyrate）对 MM 细胞有直接的抗肿瘤效果，并且与硼替佐米（bortezomib）联合使用时能发挥协同作用。这一研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 MM 的治疗带来了新的希望。
研究人员为了开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，他们从美国典型培养物保藏中心（ATCC）或日本技术评价研究所生物资源中心（NBRC）获取微生物，并对其进行培养，收集无细胞培养上清液（CFCS）。之后，通过细胞培养技术培养 RPMI - 8226 和 KMS - 27 等 MM 细胞系以及外周血单个核细胞（PBMCs）。利用 MTT 检测法评估细胞活力，采用气相色谱 - 质谱联用（GC - MS）技术分析抗肿瘤成分，借助蛋白质免疫印迹（Western blotting）和流式细胞术研究细胞凋亡和细胞周期变化。
下面来看具体的研究结果：
- 丁酸梭菌抑制 MM 细胞增殖：研究人员将 24 种益生菌菌株的 CFCS 稀释后作用于骨髓瘤细胞系，MTT 检测显示，乳酸杆菌属的干酪乳杆菌（L. casei）、发酵乳杆菌（L. fermentum）、棒状乳杆菌（L. coryniformis）和丁酸梭菌（C. butyricum）的 CFCS 显著降低了 MM 细胞活力，其中丁酸梭菌的效果最为突出，72 小时时能使 RPMI - 8226 细胞活力降至 12 ± 1% ，KMS - 27 细胞活力降至 31 ± 1% 。
- 挥发性分子抑制 MM 细胞活力：对丁酸梭菌的 CFCS 进行分离，发现经 C18 反相柱分离得到的 Fr54 组分对 RPMI - 8226 细胞增殖抑制作用最强，进一步经凝胶过滤柱分离得到的 Fr21 组分效果显著。冻干后的 Fr21 组分抗肿瘤活性消失，表明丁酸梭菌产生的挥发性分子是抑制 RPMI - 8226 细胞的关键介质。
- 丁酸是抗 MM 细胞的关键介质：通过 GC - MS 分析确定，短链脂肪酸（SCFA）中的丁酸在活性组分中高度富集。0.01% 的丁酸对 MM 细胞的细胞毒性与 1/10 稀释的丁酸梭菌 CFCS 相当，且对 MM 细胞的毒性选择性高于 PBMCs，说明丁酸是丁酸梭菌产生的关键抗肿瘤介质。
- 丁酸在体内发挥抗肿瘤作用：在 RPMI - 8226 细胞的异种移植模型中，给小鼠饮用含丁酸的水后，与对照组相比，肿瘤形成明显受到抑制，证实了丁酸在体内的抗肿瘤效果。
- 丁酸诱导 MM 细胞凋亡：细胞周期分析显示，0.01% 的丁酸使 MM 细胞阻滞在 G1期并增加亚 G1期细胞比例，表明其诱导了程序性细胞死亡（PCD）和 DNA 断裂。Western blotting 检测到裂解的聚 ADP - 核糖聚合酶（PARP）积累，流式细胞术检测到 Annexin V 阳性细胞增多，这些都表明丁酸通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。
- 丁酸与硼替佐米协同作用：硼替佐米和丁酸对 RPMI - 8226 细胞的细胞毒性呈浓度依赖性，低剂量联合使用时表现出协同作用，这为 MM 的联合治疗提供了新方案。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，益生菌衍生的丁酸对 MM 细胞有直接抗肿瘤作用，并与硼替佐米协同增效，这意味着益生菌分子有望增强 MM 等难治性血液系统恶性肿瘤的治疗效果。丁酸不仅能直接作用于 MM 细胞诱导凋亡，在体内也能抑制肿瘤生长，而且血液中丁酸水平在 MM 缓解期患者中较高，进一步支持了其治疗潜力。同时，丁酸在体内安全性良好，为 MM 治疗提供了安全有效的选择。此外，研究还发现其他益生菌的 CFCS 也可能对 MM 有治疗效果，未来值得深入研究。这项研究为 MM 的治疗开辟了新的方向，让人们看到了益生菌衍生分子在血液系统恶性肿瘤治疗中的广阔前景，有望为众多 MM 患者带来新的生机。
