LC-MS/MS法测定比格犬血浆中新型前列腺癌治疗药物LXT-101缓释混悬液的药代动力学特性

本研究针对GnRH拮抗剂LXT-101缓释混悬剂缺乏药代动力学评价方法的难题，开发了基于LC-MS/MS技术的定量分析方法，验证其选择性、线性（2-600 ng/mL，R2=0.9977）、准确度（93.36-99.27%）等参数，并应用于比格犬单剂量（20/40 mg/kg）和重复给药研究。结果显示AUC0-t与剂量呈正比，重复给药存在蓄积效应，为前列腺癌新剂型开发提供关键方法学支撑。

　　

前列腺癌作为男性第二大高发癌症，全球年新增病例超120万，传统GnRH类似物存在延迟起效、副作用大等局限。中国军事医学科学院毒物药物研究所团队开发的十肽类GnRH拮抗剂LXT-101（Ac-D-Na1l-D-Phe(4-Cl)₂-D-Phe₃-Ser₄-Arg₅-D-Pal₆-Leu₇-Arg₈-Pro₉-DAla₁₀-NH₂）能快速实现化学去势，但其缓释制剂的体内行为尚未阐明。研究团队在《Scientific Reports》发表论文，建立并验证了首个定量检测比格犬血浆LXT-101的LC-MS/MS方法，揭示其缓释特性与蓄积规律。

关键技术包括：采用Hypersil GOLD C₁₈色谱柱（50×2.1 mm, 5μm）与乙腈-水-甲酸（20:80:0.1）流动相系统；优化质谱参数（ESI正离子模式，SRM监测m/z 472.1→587.8）；12只比格犬分单剂量（20/40 mg/kg肌注）和重复剂量组，采集34天血浆样本；通过DAS 2.0软件非房室模型计算AUC_0-∞、T_1/2Z等参数。

方法学验证显示：选择性方面，LXT-101与内标127I-LXT-101保留时间均为4.45分钟且无基质干扰；LLOQ达2 ng/mL（信噪比>10）；批内批间精密度RSD<15%；提取回收率（75.90-126.40%）和基质效应（83.13-95.50%）符合要求；样本在-20℃可稳定保存15天。

药代动力学研究发现：单剂量组AUC_0-t从588.09±137.79 ng/mL·d（20 mg/kg）升至1203.62±877.42 ng/mL·d（40 mg/kg），呈现剂量相关性；重复给药组AUC_0-t显著增加至2825.71±628.24 ng/mL·d，MRT延长至13.60±0.12天，清除率（Cl_z/F）降低50%，证实存在蓄积效应；但T_max稳定在0.08天，显示快速起效特性。

该研究首次系统评价LXT-101缓释混悬剂的药代动力学特征，其建立的LC-MS/MS方法灵敏度较传统HPLC提升300倍，为后续临床转化提供关键技术支撑。结果提示40 mg/kg剂量下缓释效果可持续2周以上，但需警惕蓄积带来的潜在毒性，这对优化给药方案具有重要指导意义。作为新型GnRH拮抗剂，LXT-101缓释制剂有望解决现有疗法（如亮丙瑞林）的延迟生效问题，为前列腺癌内分泌治疗提供更优选择。