脑脊液生物标志物在中国复杂认知障碍患者诊断中的临床价值：一项改变诊疗实践的多中心研究

本期推荐：针对中国复杂认知障碍患者诊断难题，复旦大学附属华山医院团队通过大样本队列研究，首次建立本土化CSF AT(N)生物标志物截断值，证实脑脊液Aβ42/Aβ40、p-tau181/Aβ42等指标可显著提升25%的诊断准确率，使临床决策信心提升13.5%，为精准医疗提供重要依据。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为痴呆症的首要病因，其诊断准确性始终是临床面临的重大挑战。尤其在中国人群中，复杂认知障碍患者（包括早发型、非典型症状、快速进展型及共病患者）的诊断更是迷雾重重。传统临床诊断与病理结果的符合率仅71%，而新兴的PET影像技术又存在成本高、普及度低等问题。在此背景下，脑脊液(CSF)生物标志物检测因其可同时评估Aβ沉积、tau蛋白异常和神经退行性变的独特优势，成为破解诊断困境的新希望。然而，中国人群特异性截断值的缺失以及复杂病例中的临床效用证据不足，严重制约了这项技术在中国的推广应用。

为解决这些关键问题，复旦大学附属华山医院国家神经疾病医学中心的研究团队开展了一项开创性研究。该团队通过建立本土化CSF生物标志物截断值体系，系统评估了AT(N)框架在复杂认知障碍患者中的临床应用价值。这项研究成果发表于《Translational Psychiatry》，为中国的认知障碍精准诊疗提供了重要循证依据。

研究团队采用了多项关键技术方法：首先基于633例中国记忆门诊患者队列（含372例痴呆、103例轻度认知障碍和158例主观认知下降），通过ELISA法检测CSF中Aβ₄₂、Aβ₄₀、t-tau和p-tau₁₈₁水平；其次采用受试者工作特征曲线分析确定最佳截断值；最后通过前瞻性设计评估CSF结果对临床诊断、医生信心和治疗方案的影响。

在"Cutoff values establishment and application"部分，研究首次建立了中国人群特异性CSF生物标志物截断值：Aβ₄₂<759 pg/mL、p-tau₁₈₁>50 pg/mL、t-tau>399 pg/mL，以及Aβ₄₂/Aβ₄₀比值<0.145、p-tau₁₈₁/Aβ₄₂比值>0.060、t-tau/Aβ₄₂比值>0.550。这些指标显示出优于单一Aβ₄₂的诊断效能，其中p-tau₁₈₁/Aβ₄₂比值的曲线下面积最高。

"Prevalence of AT(N) profiles"结果显示，在整体队列中68.1%患者呈现AD连续体特征，20.8%为正常生物标志物，11.1%显示非AD病理改变。值得注意的是，随着认知损害程度加重（从SCD到MCI再到痴呆），A-T-N-比例从38.8%降至13.2%，而A+T+比例从4.9%升至36.0%，揭示了生物标志物动态变化与疾病进展的密切关联。

"Change of diagnosis after CSF biomarkers test"部分发现，CSF检测使25%的患者修正了病因诊断。其中43.7%初始诊断为AD的患者转为非AD诊断（主要因Aβ阴性结果），而17.8%初始非AD诊断转为AD。特别引人注目的是，在最初诊断不确定的患者中，23%通过CSF检测获得了明确诊断，包括15例AD和5例克雅病(CJD)。

"Diagnostic confidence increment after CSF biomarkers test"数据显示，CSF结果使医生的诊断信心从69.5%显著提升至83.0%。这种提升在AD连续体患者中最为明显（+14.6%），而在非AD病理改变组仅增加6.3%。分层分析显示，MCI患者的诊断改变率(31.0%)显著高于痴呆组(21.2%)，凸显了CSF在早期诊断中的特殊价值。

"Contribution to patient management of CSF biomarkers"证实，31.6%患者的治疗方案因CSF结果而调整。AD连续体患者的认知特异性药物使用率从58.0%增至69.0%，非认知药物也从30.4%升至40.8%。此外，51.8%患者接受了进一步检查，其中非AD病理改变组的附加检查率最高(68.6%)，反映了临床对这类复杂病例的谨慎态度。

在讨论部分，研究者强调了三大创新点：首次建立中国人群CSF生物标志物截断值体系；证实CSF检测可显著改善复杂认知障碍的诊断准确性；明确了其对临床决策的实际影响。与欧美研究相比，该研究采用的截断值更符合中国人群特征，如Aβ₄₂截断值(759 pg/mL)显著低于比利时指南但高于重庆老龄化与痴呆研究(933 pg/mL)，这种差异可能反映了方法学和人群的异质性。

该研究的临床意义尤为突出：对于早发型痴呆患者，CSF检测可避免46%的误诊；对快速进展型痴呆，极高的t-tau水平可快速识别CJD；而对共病患者，AT(N)分型能厘清主导病理过程。这些发现为中国认知障碍诊疗指南的制定提供了关键证据，也为即将到来的疾病修饰治疗时代奠定了精准诊断基础。

当然，研究也存在一定局限：作为单中心研究，结果推广需谨慎；采用的ELISA法未来可升级为全自动化平台以提高稳定性；对非AD神经退行性疾病生物标志物的探索仍有不足。未来的多中心研究应进一步优化检测流程，并探索CSF与其他生物标志物的组合应用策略。

这项研究标志着中国在神经退行性疾病精准诊断领域迈出了关键一步。随着本土化截断值体系的建立和临床效用的证实，CSF生物标志物检测有望成为中国记忆门诊评估复杂认知障碍的常规武器，最终使更多患者获得及时、准确的诊断和个体化治疗。在老龄化加速的中国，这项研究成果的社会价值和公共卫生意义不言而喻。