新型三肽 DT-109（Gly-Gly-Leu）：对抗动脉粥样硬化和血管钙化的潜在希望

当前，动脉粥样硬化及血管钙化缺乏有效防治策略。研究人员开展了 “三肽 DT-109（Gly-Gly-Leu）对非人灵长类动脉粥样硬化和钙化影响” 的研究。结果发现，DT-109 可有效抑制二者发展。这为心血管疾病治疗提供了新方向，具有重要意义。

　　

心血管疾病严重威胁人类健康，动脉粥样硬化及其引发的心肌梗死、中风等并发症是全球主要死因。目前临床针对动脉粥样硬化的干预手段，如他汀类等降脂药物，虽能降低血脂，但部分患者心血管事件风险依旧很高。而且，对于血管钙化这一晚期动脉粥样硬化的特征性病变，临床也缺乏有效的防治药物。在此背景下，西安交通大学等研究机构的研究人员开展了一项关于三肽 DT-109（Gly-Gly-Leu）对非人灵长类动脉粥样硬化和血管钙化影响的研究，相关成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。

研究人员为探究 DT-109 的作用，采用了多种关键技术方法。首先，构建非人灵长类动物模型，选取二十只雄性食蟹猴，喂食高胆固醇饮食（HCD）10 个月诱导动脉粥样硬化病变，之后随机分为 DT-109 组（150 mg/kg/d）和对照组（给予等量水），继续喂食 HCD 的同时进行为期 5 个月的干预。其次，运用组织病理学分析技术，对主动脉和冠状动脉进行染色，观察病变情况；利用 RNA 测序（RNA-seq）分析冠状动脉基因表达变化；在体外培养血管平滑肌细胞（SMCs），进行相关实验检测 DT-109 对细胞功能的影响 。

研究结果如下：

1. DT-109 减轻主动脉和冠状动脉粥样硬化：通过苏丹 IV 染色和组织病理学分析发现，DT-109 治疗组主动脉和冠状动脉的粥样硬化病变显著减少，如主动脉弓、胸主动脉的病变面积减小，冠状动脉狭窄程度降低，同时病变内巨噬细胞浸润和胶原含量也明显减少。

2. DT-109 减轻非人灵长类血管钙化：经 H&E 染色、von Kossa 染色和 micro-CT 扫描检测，DT-109 治疗组主动脉弓和胸主动脉的钙化面积显著降低，同时相关基因（如 RUNX2、SOX9）的表达也下调。

3. 转录组分析揭示 DT-109 抑制炎症和氧化应激：对右冠状动脉进行 RNA 测序，主成分分析（PCA）显示 DT-109 处理组与对照组有显著分离。DT-109 处理后，600 个差异表达基因（DEGs）显著下调，331 个显著上调。通路富集分析表明，DT-109 显著上调血管平滑肌收缩相关通路，下调炎症相关通路，如 NOD 样受体信号通路等。同时，GO 分析显示 DT-109 在炎症反应、氧化应激相关的分子功能和细胞组成等方面有显著富集。

4. DT-109 减少培养 SMCs 中的炎症和氧化应激：在体外实验中，DT-109 对 ox-LDL 诱导的 SMCs 迁移、收缩和增殖无显著影响，但能下调炎症相关基因（如 NLRP3、CASP1、IL-18）和氧化应激相关基因（如 NCF2、NCF4）的表达，降低细胞内活性氧（ROS）水平，增加谷胱甘肽（GSH）含量，减少丙二醛（MDA）生成。

5. DT-109 减轻 ox-LDL 诱导的血管 SMCs 成骨分化：体内外实验均表明，DT-109 能上调血管 SMCs 收缩标记物（如 ACTA2、CNN1）的表达，下调成骨分化标记物（如 RUNX2、COL1A1）的表达，抑制血管 SMCs 的成骨分化。

6. DT-109 抑制 SMCs 成骨分化：在体外 SMC 培养实验中，DT-109 剂量依赖性地抑制血管 SMC 钙化，降低细胞内钙含量，下调 NLRP3 炎症小体相关蛋白和 RUNX2、COL1A1 等成骨分化相关蛋白的表达。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次在非人灵长类模型中证实 DT-109 能有效减轻主动脉和冠状动脉粥样硬化病变以及血管钙化。其作用机制主要是通过抑制炎症反应、减轻氧化应激、抑制血管 SMCs 的成骨分化来实现的。这一发现为心血管疾病的治疗提供了新的潜在治疗途径。不过，该研究也存在一些局限性，如仅纳入雄性动物、未探究 DT-109 对肝脏功能的影响、未进行剂量依赖性测试等，这些问题有待后续研究进一步探索和完善。但总体而言，该研究成果为动脉粥样硬化等心血管疾病的防治带来了新的希望 。