揭秘胃癌多药耐药机制：PHGDH/IGF2BP1–TCF7L2 环路的关键作用

《Oncogene》：Interaction of PHGDH with IGF2BP1 facilitates m6A-dependent stabilization of TCF7L2 mRNA to confer multidrug resistance in gastric cancer

为解决胃癌（GC）多药耐药（MDR）影响化疗效果及预后问题，研究人员开展探索 GC 中 MDR 机制的研究。结果发现 PHGDH 通过与 IGF2BP1 互作稳定 TCF7L2 mRNA 形成正反馈环，该环路促进 GC 的 MDR，对研究 GC 治疗意义重大。

　　多药耐药（MDR）仍是胃癌（GC）有效化疗的重大障碍，并导致患者预后不良。本研究整合多组学和生物信息学数据，并通过实验验证，探索胃癌多药耐药的机制。研究发现，丝氨酸合成途径的关键限速酶磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在多药耐药的胃癌细胞中显著上调。PHGDH 具有非经典功能，通过激活 Wnt/β - catenin 信号通路促进多药耐药，这一作用由 Wnt 通路中 β - catenin 的关键共激活因子转录因子 7 样 2（TCF7L2）介导。具体而言，PHGDH 与关键的 m⁶A 阅读器胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 1（IGF2BP1）相互作用，以 m⁶A 依赖的方式稳定 TCF7L2 mRNA，从而增加 TCF7L2 的表达。此外，TCF7L2 结合到 PHGDH 的启动子上并调节其表达，形成一个正反馈环。这个 PHGDH/IGF2BP1–TCF7L2 环路促进胃癌多药耐药，并且与胃癌患者的不良预后相关。