心力衰竭等位基因频率谱上常见变异和罕见变异的遗传架构：揭示代谢失调与疾病关联及多基因致病机制

心力衰竭影响全球超 3000 万人，受环境和遗传因素影响。研究人员开展全因心力衰竭常见变异和罕见变异关联研究，识别出 176 个全基因组显著的常见变异风险位点，发现罕见编码变异和常见变异的遗传力特点，这有助于了解疾病遗传机制。

　　心力衰竭（Heart failure）是一种复杂的性状，受环境和遗传因素影响，全球有超过 3000 万人患病。本文报告了全因心力衰竭的常见变异和罕见变异关联研究，并探究了不同类型的遗传变异如何影响其遗传力。研究在 2358556 名个体中确定了 176 个全基因组显著的常见变异风险位点，并根据与人体测量性状 / 肥胖、血压 / 肾功能、动脉粥样硬化 / 血脂、免疫活性和心律失常的多效性关联，将这些信号聚类为五个主要模块。同时，通过对 376334 名个体进行外显子测序，发现了心力衰竭与 TTN_、MYBPC3_、FLNC 和 BAG3 基因中罕见的预测功能丧失变异的外显子组显著关联。研究发现，罕见编码变异的总负担遗传力高度集中在一小部分孟德尔心肌病基因中，而常见变异的遗传力则广泛分布于整个基因组。最后，研究表明常见变异背景会改变 TTN 基因中罕见致病性截短变异携带者的心力衰竭风险。这些发现揭示了代谢失调与心力衰竭之间的遗传联系，并突出了当前临床基因检测未捕获的心力衰竭的多基因成分。