手性噻唑鎓卡宾催化烯烃的对映选择性酰基三氟甲基化：构建高价值手性化合物的新路径

为解决构建对映体富集的 β- 三氟甲基化 α- 手性酮的难题，研究人员开展了手性噻唑鎓卡宾催化烯烃的对映选择性三组分自由基酰基三氟甲基化反应研究。结果表明该方法能高效制备目标产物，且在药物后期功能化中有应用潜力，为相关合成领域带来新突破。

　　在化学合成的广阔领域中，手性化合物的合成一直是研究的热点。手性酮，尤其是带有 α- 手性中心的酮，广泛存在于众多生物活性化合物、天然产物、药物、农用化学品以及功能材料中。将化合物中的 C-H 键替换为 C-F 键，特别是引入三氟甲基，能够显著提升分子的物理和生物学特性，如增强结合选择性、代谢稳定性、膜通透性以及亲脂性等。因此，开发先进的合成方法来获取对映体富集的 β- 三氟甲基化 α- 手性酮，成为了化学合成领域极具吸引力的研究方向。

然而，当前的合成方法面临诸多挑战。虽然已经有多种策略用于合成手性 α- 立体中心酮，但这些方法往往需要精心设计的预官能化起始材料，这不仅降低了方法的实用性，还影响了可持续性。在氟代酮的合成方面，现有的方法大多局限于 α- 三氟甲基取代的羰基化合物，对于含有 α- 手性中心的 β- 三氟甲基酮的合成策略则相对匮乏。尽管过去几十年中开发了一些构建外消旋 β- 三氟甲基化 α- 支链酮的方法，但通过 N - 杂环卡宾（NHC）催化实现对映选择性转化仍然是一个未解决的难题。此前，研究人员对已知的手性 NHC 进行了大量筛选，却难以获得令人满意的不对称诱导效果，这凸显了开发新型手性 NHC 配体的迫切需求。

为了攻克这些难题，来自洛桑联邦理工学院（Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne，EPFL）的研究人员展开了深入研究。他们报道了一类高度可调的手性噻唑鎓卡宾，这类卡宾具有庞大的手性侧翼基团，且提供了三个具有广泛空间位阻和电子可调性的位置。研究发现，该类手性噻唑鎓卡宾在对映选择性三组分自由基酰基三氟甲基化反应中表现出高效性，能够以高收率和高对映选择性制备出多种对映体富集的 β- 氟甲基化 α- 手性酮，对映体比例（er）最高可达 98:2。此外，研究人员还通过对药物化合物的对映选择性后期功能化，展示了该方法的潜在应用价值。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为手性化合物的合成开辟了新的道路。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是设计并合成了一系列手性噻唑鎓盐作为催化剂；二是通过改变催化剂结构、反应溶剂、温度、时间以及反应底物等条件进行反应优化；三是利用单晶 X 射线晶体学分析确定产物的绝对构型；四是采用计算化学方法研究反应机理和对映选择性的基础。

下面详细介绍研究结果：

• 催化剂开发和反应优化：研究人员以之前用于构建可调手性咪唑鎓 IPr 型 NHC 配体家族的手性C2对称 2,6 - 二 -(1 - 芳基乙基) 苯胺平台为基础，设计合成了手性噻唑鎓卡宾催化剂。通过对催化剂结构进行系统修饰，研究发现电子调谐（通过吸电子基团）和空间位阻调节（通过扩大骨架环）能够独立提高对映选择性。例如，在苯胺氮的对位引入富电子取代基（-OMe）时，反应效率和对映选择性均无明显改善；而引入缺电子的三氟甲基（-CF3）则显著增强了立体控制。最终，通过对催化剂结构的优化，在特定反应条件下，目标产物 3a 的对映体比例可达 96:4，收率可达 76%。
• 底物范围：在优化后的反应条件下，研究人员考察了该方法的底物适用范围。结果表明，多种脂肪族和芳香族醛、不同取代的苯乙烯、杂芳基取代的烯烃以及非共轭烯烃等都能很好地参与反应，以高收率和高对映选择性得到相应的 β- 三氟甲基化 α- 手性酮。此外，Togni I 型试剂中不同的全氟烷基取代基也能顺利反应，展现了该方法的广泛适用性。
• 在药物相关分子中的应用：为了进一步展示该方法的合成实用性，研究人员对药物相关化合物进行了后期对映选择性酰基三氟甲基化。例如，临床用于治疗高血脂的非诺贝特（fenofibrate）的乙烯基衍生物 5a，以及具有多个手性中心的雌激素酮（estrone）和 δ- 生育酚（δ-tocopherol）的烯烃衍生物，在反应中均能以高收率和高非对映选择性得到相应的产物，这充分证明了手性 NHC 催化剂在决定对映选择性的 C-C 键形成过程中的关键作用。
• 对照实验：研究人员进行了一系列对照实验，以确定反应中手性引入的步骤，并评估对映体富集的 β- 三氟甲基化 α- 手性酮在碱性条件下发生差向异构化的可能性。实验结果表明，产物形成后，α- 手性中心不会受到 Br?nsted 碱性的 NHC7′或Cs2CO3诱导的差向异构化影响，也不存在通过不对称质子化构建手性的情况，观察到的对映选择性直接源于自由基 - 自由基偶联步骤。
• 反应机理和计算分析：基于对照实验结果和文献先例，研究人员提出了噻唑鎓卡宾催化的对映选择性双碳官能化反应的可能催化循环。催化循环始于碱辅助下由 NHC A 和醛 B 生成 Breslow 烯醇盐 C，C 向 F1 试剂进行单电子转移生成瞬态三氟甲基自由基和稳定的酮基自由基 D，三氟甲基自由基加成到烯烃上生成二级自由基 E，对映选择性源于自由基 D 和 E 的偶联，这也是可能的速率决定步骤，最后释放手性卡宾 A 得到目标产物，完成催化循环。通过计算化学方法，研究人员对自由基 - 自由基偶联步骤的对映选择性进行了研究，计算结果与实验结果相符。

研究结论和讨论部分指出，研究人员成功开发了一类手性噻唑鎓卡宾，并展示了其在罕见的对映选择性自由基 NHC 催化反应中的高效性和选择性。该类手性噻唑鎓卡宾为合成对映体富集的 β- 三氟甲基化 α- 手性酮提供了一种高效、直接的途径，在药物合成等领域具有重要的应用前景。这一研究成果不仅丰富了手性化合物的合成方法，还为后续利用此类手性 NHC 进行对映选择性烯烃双碳官能化的研究奠定了基础，有望推动相关领域的进一步发展。