铱卟啉催化 N - 甲基吲哚啉和苯胺衍生物的不对称 C-H 键插入反应：迈向高效手性合成的新突破

为解决催化 C-H 功能化反应中周转数（TON）低及选择性功能化难的问题，研究人员开展了铱卟啉催化 N - 甲基吲哚啉和 N - 甲基苯胺衍生物的不对称卡宾插入到一级 N - 相邻 C (sp3)-H 键的研究。结果得到高 TON、高 ee 值产物，还可用于聚合反应，推动了 C-H 键功能化领域发展。

　　在有机合成的广阔天地里，C-H 键功能化反应就像一把神奇的钥匙，有望开启高效构建复杂分子的大门。然而，这把钥匙目前还存在一些 “瑕疵”。一方面，文献中报道的催化 C-H 功能化反应的周转数（TON）普遍较低（通常 < 10,000），这使得反应成本居高不下，难以大规模应用；另一方面，在众多 C-H 键中，选择性地对活性较低的一级 C (sp³)-H 键进行功能化，如同在茫茫大海中精准定位一颗特定的珍珠，极具挑战性。为了攻克这些难题，来自上海有机化学研究所和香港大学等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了关于铱卟啉催化 N - 甲基吲哚啉和 N - 甲基苯胺衍生物的不对称卡宾插入到一级 N - 相邻 C (sp³)-H 键的研究。最终，他们取得了令人瞩目的成果，相关论文发表在《Nature Communications》上。

研究人员在此次研究中主要运用了以下关键技术方法：首先是有机合成实验，通过精心设计反应条件，对各类 N - 甲基吲哚啉和 N - 甲基苯胺衍生物进行卡宾插入反应；其次是密度泛函理论（DFT）计算，用于深入探究反应机理和选择性；还有 X 射线单晶分析，以此确定化合物的结构 。

下面来看具体的研究结果：

• 卡宾插入到 N - 甲基吲哚啉的 C (sp³)-H 键：研究人员以 N - 甲基吲哚啉 1a 为起始底物进行探索，发现铱卟啉配合物能选择性地得到一级 C-H 插入产物 3a。对催化剂进行优化后，如使用轴向芳基化的铱卟啉 Ir (D₄-Por)(diClPh)，反应活性显著提高。在优化条件下，各种取代的 N - 甲基吲哚啉衍生物都能实现高效、选择性的一级 C-H 插入反应，得到的产物具有良好到优秀的分离产率（66 - 93%）、出色的对映选择性（90 - 96% ee）和极高的产物 TON（88,000 - 330,000） 。
• 卡宾插入到 N - 甲基苯胺的 C (sp³)-H 键：将反应扩展到 N - 甲基苯胺衍生物时，发现 N,N - 二甲基苯胺反应活性较高。氟取代的 N,N - 二甲基苯胺衍生物在反应中表现出色，得到的插入产物具有高 TON（600,000 - 1,380,000）。此外，多种取代的 N - 甲基苯胺衍生物都能顺利反应，展现出该催化体系的广泛适用性 。
• 大规模反应：为展示反应的高效性，研究人员进行了两个 100 克规模的反应。N - 甲基吲哚啉 1a 和重氮化合物 2a 的反应以及氟代 - N,N - 二甲基苯胺 7b 与 2a 的反应，在大规模下都能顺利进行，且保持高选择性和效率 。
• 在有机合成中的应用：插入产物 3a 可以轻松转化为其他有价值的化合物，如经过不同处理分别得到脱氢产物 9、手性酸 10 等。该铱催化体系还可用于复杂分子的后期修饰，对雌酮衍生物 14 和二氢青蒿素衍生底物 17 的反应，都能高效、选择性地得到 C-H 插入产物 。
• 在聚合反应中的应用：受手性铱卟啉催化不对称卡宾插入反应的启发，研究人员设计合成了含有重氮和 N,N - 二甲基苯胺基团的化合物 19，使其发生聚合反应。结果表明，反应能顺利进行并得到氨基酸酯衍生物的低聚物或聚合物，为聚合反应开辟了新途径 。
• 机理研究：通过使用氘代 N - 甲基吲哚啉 23 作为底物进行反应，实验结果表明插入步骤可能是速率决定步骤，且反应可能不涉及自由基途径。DFT 计算进一步揭示了反应的能量景观，解释了反应的选择性。多种非共价相互作用（NCI）协同作用，使得一级 C-H 活化过渡态 TS2 最稳定，从而生成主要产物 3a 。

综合来看，研究人员成功开发了一种高效实用的铱卟啉催化的不对称分子间一级 C (sp³)-H 键插入反应。该反应使用 ppm 级负载的催化剂就能获得高收率和优秀的对映选择性产物，产物 TON 高达 1,380,000，创不对称 C-H 插入反应的新高。而且，反应可轻松放大至 100 克规模，同时保持高选择性和效率。此外，研究还展示了通过逐步卡宾插入一级 C (sp³)-H 键合成聚 -β- 氨基酯的前景，这对于开发具有多种应用的功能聚合物意义重大。这项研究在 C-H 键功能化领域取得了重大进展，突显了铱卟啉催化在可扩展和选择性合成有价值手性化合物以及拓展材料科学中 C-H 插入反应范围方面的巨大潜力，为有机合成和材料科学的发展注入了新的活力。