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为解决慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）发病机制不明及缺乏有效治疗靶点的问题，研究人员开展了脂质代谢相关研究。通过分析测序数据等，发现 SLC27A2 在鼻息肉上皮细胞中上调，与疾病严重程度相关，为疾病机制研究和治疗提供新方向。
慢性鼻 - 鼻窦炎（CRS）是一种常见疾病，在欧洲、韩国和美国，超过 10% 的人口受其困扰。它主要分为慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和慢性鼻 - 鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）两种表型。CRSwNP 又可细分为嗜酸性（ECRSwNP）和非嗜酸性（nECRSwNP）两种内型。虽然近年来对 CRSwNP 的研究取得了一些进展，比如发现了一些与炎症和异常宿主防御反应相关的基因特征，但目前仍缺乏能反映各种内型临床特征的分子生物标志物，这使得选择最佳治疗策略变得十分困难。为了深入了解 CRSwNP 的发病机制，找到潜在的预后标志物和治疗靶点，韩国忠北国立大学（Department of Biological Sciences and Biotechnology, Chungbuk National University）和蔚山大学医学院附属峨山医疗中心（Department of Otorhinolaryngology–Head and Neck Surgery, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine）的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》上。
研究人员主要运用了批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、免疫荧光染色（IF staining）、细胞 - 细胞通讯分析（Cell–cell communication analysis）等技术方法。批量 RNA-seq 数据来自 GSE136825、GSE179269 和 GSE268072 等数据集，scRNA-seq 数据来自 HRA000772 等数据集，样本则来源于招募的成年韩国 CRSwNP 患者和健康对照者的鼻息肉组织和正常鼻黏膜组织。
研究结果如下：
- 转录组分析揭示 NP 组织中的脂质代谢特征：通过对批量 RNA-seq 数据的分析，研究人员发现 CRSwNP 患者与健康对照者相比，有 971 个差异表达基因（DEGs）。其中，“炎症反应”“细胞对脂质的反应” 和 “超氧化物代谢过程” 等基因显著上调，而 “循环系统过程”“对激素的反应” 等基因则下调。在脂质代谢相关基因中，参与 “类二十烷代谢过程”“花生四烯酸代谢” 和 “脂质氧化” 的基因在 CRSwNP 中表达上调，而参与 “胆固醇稳态”“甾醇稳态” 和 “脂质稳态” 的基因表达下调。
- 单细胞转录组分析揭示 NP 上皮细胞中失调的脂质代谢特征：利用 scRNA-seq 数据进行单细胞水平的分析，研究人员识别出鼻息肉组织中的 8 种不同细胞簇，包括上皮细胞（EpCs）、髓样细胞等。通过整合批量和 scRNA-seq 数据，发现 EpC 和髓样细胞簇中与脂质和脂肪酸代谢过程相关的基因显著富集，EpCs 还富含与 2 型炎症相关的基因。这表明鼻息肉组织中鼻 EpCs 的脂质代谢特征基因显著上调，脂质代谢改变可能与 EpCs 的失调有关。
- CRSwNP 患者 NP 上皮中脂质过氧化增强：研究人员使用 C11-BODIPY 对组织切片进行染色，发现 CRSwNP 患者鼻息肉组织中的脂质过氧化水平显著高于健康对照者，且 EpC 簇的脂质氧化基因特征模块得分最高。进一步分析发现，脂质氧化相关基因如 ALOX15 和 SLC27A2 在 CRSwNP 患者中显著上调。而且，无论 ECRSwNP 还是 nECRSwNP，都存在脂质过氧化增强的现象。
- CRSwNP 患者 NP 上皮中 FATP2 过表达：研究人员评估了所有已知脂肪酸转运蛋白的基因表达水平，发现只有 SLC27A2 在 CRSwNP 患者中相对于健康对照者显著上调。RT-qPCR 实验也证实了这一结果。通过对 scRNA-seq 数据的分析，发现 SLC27A2 在 NP 组织的 EpCs 中表达最高。免疫荧光染色和油红 O 染色结果显示，CRSwNP 患者 NP 上皮中 FATP2 水平和脂质积累均增加，且 FATP2 水平在 ECRSwNP 和 nECRSwNP 之间无显著差异。
- CRSwNP 中 SLC27A2+NP EpCs 中脂质过氧化升高和独特的基因特征：免疫荧光染色显示，FATP2 与脂质过氧化标记物在 NP 上皮中共定位，且两者存在正相关。对 scRNA-seq 数据的分析发现，SLC27A2 主要在纤毛细胞和杯状细胞亚群中表达。与 SLC27A2-EpC 相比，SLC27A2+EpC 中脂质过氧化相关基因显著上调。此外，在 ECRSwNP 的 SLC27A2+EpCs 中，IL-4 和 IL-13 信号通路相关基因高度富集，而在 nECRSwNP 的 SLC27A2+EpCs 中，I 型炎症和 Th17 相关基因优先富集。
- ECRSwNP 中 SLC27A2+EpCs 与免疫细胞通过 IL-13 信号通路的相互作用：细胞 - 细胞通讯分析表明，SLC27A2+EpC 与免疫细胞，特别是 T 和 NK 细胞的相互作用明显增加。在 ECRSwNP 中，Th2 和 ILC2 分泌的 IL-13 与 SLC27A2+EpCs 上的 IL-13 受体复合物相互作用。IL-4/IL-13 共刺激可上调脂质过氧化相关基因的表达，而 dupilumab（一种抑制 IL-4 和 IL-13 信号的单克隆抗体）治疗则可下调这些基因的表达。
- SLC27A2 高表达与严重 CRSwNP 的关联及 SLC27A2 抑制对发病相关标志物的影响：研究发现，SLC27A2 mRNA 表达与血液嗜酸性粒细胞计数、疾病严重程度（如 Lund-Kennedy 内镜评分）以及 ECRSwNP 的分子标志物呈正相关，而与 nECRSwNP 的标志物无明显关联。在体外 ALI 培养模型中，使用 SLC27A2/FATP2 抑制剂 lipofermata 处理后，NP 来源的 EpCs 中 SLC27A2、ALOX15 等发病相关标志物的 mRNA 表达水平显著降低，而健康个体来源的 EpCs 中则无明显变化。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 SLC27A2 在 CRSwNP 发病机制中的重要作用。SLC27A2 可能通过促进脂质过氧化参与鼻息肉上皮细胞的功能失调和炎症反应，且其表达与疾病严重程度相关。此外，SLC27A2+EpCs 对 IL-13 信号的响应以及与免疫细胞的相互作用，在 CRSwNP 的发病过程中也起着关键作用。这一研究为 CRSwNP 的发病机制提供了新的见解，SLC27A2 有望成为疾病严重程度的标志物和潜在的治疗靶点，为未来更精准的患者分层和个性化治疗提供了新的方向。不过，仍需进一步的临床和机制研究来验证这些发现，并探索针对 SLC27A2/FATP2 的靶向治疗在 CRSwNP 治疗中的应用潜力。
