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为解决先天性多发性关节挛缩（AMC）产前检测难题，阿姆斯特丹 UMC 研究人员开展胎儿 AMC 表型和基因型研究。结果显示 15 年总体基因诊断率 28%，后 5 年达 50%。该研究为 AMC 遗传诊断和咨询提供依据，助力临床决策。
先天性多发性关节挛缩（Arthrogryposis multiplex congenita，AMC）是一种罕见的先天性疾病，以多个关节挛缩为特征。它就像一个隐藏在孕期的 “神秘杀手”，给产前检测带来了诸多挑战。一方面，AMC 的病因复杂，遗传、环境等多种因素都可能与之相关；另一方面，其发病时间和表现形式差异极大，从孕期早期到晚期都可能出现，症状也从轻到重各不相同。目前，产前检测 AMC 的准确率并不高，这让许多家庭在面对这个疾病时充满了迷茫和担忧。为了揭开 AMC 的神秘面纱，更好地帮助这些家庭，阿姆斯特丹 UMC（University of Amsterdam Medical Center）的研究人员开展了一项为期 15 年（2007 - 2021 年）的队列研究。这项研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》上，为我们深入了解 AMC 提供了重要线索。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们通过对胎儿进行（系列）针对性异常扫描，观察胎儿的结构解剖情况；同时，运用系统运动评估（systematic motor assessment，sMA）或描述性评估，监测胎儿运动。在基因检测方面，使用了核型分析、快速非整倍体检测（如 FISH、QF - PCR、MLPA）、染色体微阵列、单基因检测、基因 panel 检测以及全外显子测序（Whole exome sequencing，WES）等多种手段。研究的样本队列来源于荷兰阿姆斯特丹 UMC 的两个胎儿医学中心，涵盖了 64 名孕妇的 81 次妊娠。
研究结果如下：
- 研究对象特征：64 名孕妇的胎儿符合 AMC 纳入标准，其中 13 例产前表型属于 AMC Group 1 + 2，51 例属于 AMC Group 3。这些胎儿分布在不同的医学中心，两个中心的胎儿表型分布无显著差异。在运动评估方面，VUmc 中心多数胎儿进行了 sMA 评估，而 Academisch Medisch Centrum 中心则以描述性评估为主。
- AMC 的患病率：在荷兰西北部地区，每 10,000 次中期妊娠超声检查中，AMC 的患病率为 1.7。此外，还有 4 名未纳入产前队列的 AMC 患儿，他们在常规中期妊娠超声检查中未被及时发现。
- 产前和产后表型：AMC Group 1 + 2 在 13 例胎儿中被怀疑，产后全部确诊，其中 6 例为 Group 1，7 例为 Group 2，多数胎儿结局为活产，部分终止妊娠。AMC Group 3 在 51 例胎儿中被怀疑，产后确诊 49 例为 Group 3，2 例为 Group 2，该组胎儿多数结局为终止妊娠、宫内胎儿死亡或新生儿死亡。
- 基因检测情况：所有胎儿都进行了围产期基因检测，88% 进行了产前基因检测，56% 产后进行了首次或扩展检测，44% 进行了产前和产后联合检测。并且，所有样本的 DNA 都被保存，以便后续重新评估。
- 基因型：总体基因诊断率为 28%（18/64），不同检测方法的诊断率有所差异。其中，WES 的诊断率最高，达 41.7%。在不同表型组中，AMC Group 1 + 2 的诊断率为 30.8%（4/13），AMC Group 3 为 27.4%（14/51）。研究还发现了多个与 AMC 相关的基因变异，涉及 ALG12、CHRNG 等多种基因。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，通过针对性异常扫描和胎儿运动评估，能够提高对 AMC 的产前怀疑。在 15 年的研究期间，基因诊断率随着时间推移显著提高，这主要得益于基于下一代测序（Next - generation sequencing，NGS）的检测方法的引入。不同 AMC 表型的患病率与之前报道的活产患病率相符，但产前区分不同表型仍存在困难。此外，研究还发现了一些新的与 AMC 相关的基因，进一步丰富了我们对 AMC 遗传机制的认识。
这项研究意义重大，它为 AMC 的产前诊断和遗传咨询提供了重要依据，有助于医生更准确地评估胎儿情况，为家庭提供更科学的决策建议。同时，研究中保存的 DNA 样本也为未来的研究奠定了基础，随着技术的不断进步，有望进一步提高对 AMC 的认识和诊断水平。
