NLRP3：调控 Th17 细胞功能与肿瘤免疫的关键分子 —— 改写癌症免疫治疗格局的新突破

《Cellular & Molecular Immunology》：The intrinsic expression of NLRP3 in Th17 cells promotes their protumor activity and conversion into Tregs

在癌症免疫中，Th17 细胞作用存在争议且其向 Tregs 转分化机制不明。研究人员开展关于 NLRP3 在 Th17 细胞中作用的研究，发现 NLRP3 影响 Th17 细胞功能，缺乏 NLRP3 可抑制肿瘤生长。该研究为癌症免疫治疗提供新方向。

　　

在癌症的复杂战局里，免疫细胞间的 “博弈” 时刻影响着肿瘤的发展。其中，Th17 细胞（辅助性 T 细胞 17）的角色充满争议，它在肿瘤免疫中时而 “助纣为虐”，时而 “奋起反抗”，其向 Tregs（调节性 T 细胞）转分化的机制更是迷雾重重。为了揭开这些谜团，来自法国的研究人员展开了一场深入的探索之旅。他们聚焦于 NLRP3（Nod 样受体蛋白 3）在 Th17 细胞中的作用，相关研究成果发表在《Cellular & Molecular Immunology》杂志上。这一研究成果为癌症免疫治疗领域带来了新曙光，有望改写现有治疗格局。

研究人员主要运用了基因编辑技术（如构建 Nlrp3^flox小鼠和相关基因敲除小鼠模型）、细胞培养与分化技术（体外诱导 Th1、Th2、Th17 和 Tregs 等细胞分化）、流式细胞术（分析细胞表型和细胞因子分泌）、RNA 测序技术（研究基因表达谱变化）、免疫印迹和免疫沉淀技术（检测蛋白表达和蛋白间相互作用）等关键技术。实验所用小鼠来自多个品系，如 C57BL/6J 小鼠、Nlrp3^flox/flox CD4^Cre小鼠等，为研究提供了丰富的样本来源。

NLRP3 在 Th17 细胞生物学中的作用：研究人员构建 Nlrp3^flox小鼠，通过与 CD4^Cre小鼠杂交，获得 CD4^Nlrp3-/-小鼠，以此探究 NLRP3 对 CD4⁺ T 细胞的影响。研究发现，Nlrp3 缺陷不影响 CD4⁺ T 细胞发育和稳态，但会损害 Th2 分化，促进 Th17 细胞中 IFNγ（干扰素 γ）表达，且不影响 Th17 细胞增殖。在肿瘤模型中，CD4^Nlrp3-/-小鼠肿瘤生长显著减缓，这一效果并非由 Th2 分化和 IL-4（白细胞介素 4）产生受损所致，且炎症小体对肿瘤生长无明显影响，表明 Nlrp3 以炎症小体非依赖方式影响 Th17 细胞功能并抑制肿瘤生长。

NLRP3 缺陷促进 Th17 细胞炎症表型：对 WT 和 Nlrp3 缺陷的 Th17 细胞进行 RNA 测序分析，结果显示 Nlrp3 缺陷的 Th17 细胞转录谱发生显著改变，更接近炎症性 Th17 细胞。通过对相关基因的验证，发现 Nlrp3 缺陷诱导 Th17 细胞从免疫抑制表型向炎症表型转变，且这种转变不影响免疫抑制相关分子的表达和代谢变化。

Th17 细胞缺乏 NLRP3 会丧失免疫抑制功能：利用 OTII^Nlrp3-/-小鼠模型研究发现，Th17 细胞间接影响肿瘤生长依赖 CD8⁺ T 细胞。体外实验表明，缺乏 NLRP3 的 Th17 细胞无法抑制 CD8⁺ T 细胞的细胞因子产生和增殖，体内实验也证实 CD4^Nlrp3-/-小鼠肿瘤中 CD8⁺ T 细胞活性增强，说明 NLRP3 在 Th17 细胞中限制 CD8⁺细胞抗肿瘤活性。

NLRP3 的非经典功能参与 Th17 细胞分化：研究表明，NLRP3 炎症小体不参与实验条件下的 Th17 细胞分化和细胞因子调节。进一步研究发现，NLRP3 与 TGF-β（转化生长因子 -β）受体相互作用，稳定 SMAD3 磷酸化，抑制 Ifnγ 等炎症因子表达。SMAD3 磷酸化可结合 Ifnγ 启动子，抑制其转录，而 Nlrp3 缺陷会导致 SMAD3 磷酸化减弱，Ifnγ 早期表达增加。

NLRP3 缺陷抑制 Th17 细胞向 Treg 细胞的转化：研究人员发现，CD4^Nlrp3-/-小鼠肿瘤中 Th2 细胞和 Tregs 频率降低。体外和体内实验均表明，NLRP3 促进 Th17 细胞中 Foxp3 表达，有利于其向 Tregs 转化，而 Nlrp3 缺陷会损害这一转化过程，影响肿瘤生长。

靶向 Th17 细胞中的 NLRP3 具有治疗价值：通过对 Nlrp3^flox/flox × CD4^CrefRT2小鼠的研究发现，抑制 NLRP3 可减缓肿瘤生长。体内实验表明，Nlrp3 缺陷的 Th17 细胞通过增加 IFNγ 等细胞因子分泌，增强 CD8⁺ T 细胞活性，发挥抗肿瘤作用，为癌症治疗提供了潜在的新策略。

在这场免疫细胞与肿瘤的 “战争” 中，该研究揭示了 NLRP3 在 Th17 细胞中的关键作用，为理解肿瘤免疫微环境提供了新视角。它不仅明确了 NLRP3 通过稳定 SMAD3 磷酸化调控 Th17 细胞功能和转分化的机制，还证实了靶向 NLRP3 可增强抗肿瘤免疫，为癌症免疫治疗开辟了新方向。不过，研究仍存在一定局限性，如体外分化 Th17 细胞的效率和体内细胞状态变化等问题。但总体而言，这一研究成果为未来癌症治疗的发展提供了重要的理论依据和潜在靶点，有望推动癌症治疗领域取得新的突破。