缺氧条件下 HIF-1α 诱导的 LncRNA-MANCR 通过靶向 miRNA-494/SIRT1 信号轴驱动胰腺癌恶性进展：新发现与潜在治疗靶点

《Cancer Gene Therapy》：The role of LncRNA-MANCR induced by HIF-1α drive the malignant progression of pancreatic cancer by targeting miRNA-494/SIRT1 signaling axis under hypoxic conditions

为探究缺氧诱导的 LncRNA-MANCR（MANCR）在胰腺癌（PC）中的作用机制，研究人员开展相关研究。结果显示，MANCR 在缺氧的 PC 细胞中显著上调，与预后不良相关，且调控 miRNA-494/SIRT1 信号轴。该研究为 PC 治疗提供新靶点。

　　本研究揭示了缺氧诱导的长链非编码 RNA-MANCR（MANCR）在胰腺癌（PC）中的潜在生物学作用及基本机制，MANCR 在 PC 中显著上调。微阵列分析证实了 MANCR 在 PC 患者和慢性胰腺炎（CP）患者组织中的表达，且与沉默信息调节因子 1（SIRT1）的 mRNA 水平呈正相关。研究人员利用染色质免疫沉淀和荧光素酶实验检测了缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）/MANCR/ 微小 RNA-494（miRNA-494）/SIRT1 通路中的结合情况，还确认了 MANCR 表达与 PC 患者临床结局的关系。缺氧条件下，MANCR 在 PC 细胞中显著上调，与患者预后不良密切相关。敲低 MANCR 能抑制 PC 细胞的体外增殖、迁移和侵袭，以及体内 PC 异种移植瘤的生长。进一步研究发现，MANCR 定位于细胞质，能竞争性结合直接靶向 SIRT1 的 miRNA-494。机制上，SIRT1 的过表达通过去乙酰化作用提高 HIF-1α 蛋白的稳定性，促进 HIF-1α 的组装。此外，在缺氧环境中，MANCR 受 HIF-1α 的转录调控，这是因为 HIF-1α 能结合到 MANCR 启动子序列中的缺氧反应元件上。数据还揭示了 MANCR 与 HIF-1α 之间存在反馈调节的可能性，这可能有助于缺氧诱导的致癌作用和 PC 的发生，从而为 PC 治疗提供了合适的靶点。