靶向PORCN的Wnt通路抑制剂LGK974：治疗严重硬化性骨病的新希望

《Bone Research》：Porcupine inhibition is a promising pharmacological treatment for severe sclerosteosis pathologies

编辑推荐：针对罕见病硬化性骨病（sclerosteosis）缺乏有效药物治疗的难题，Timothy J. Dreyer团队通过靶向PORCN的Wnt/β-catenin通路抑制剂LGK974，在Sost-/-小鼠模型中显著降低颅骨、耳骨及四肢骨的高骨量（HBM）病理特征，为替代高风险手术提供了首个药理干预方案，相关成果发表于《Bone Research》。

　　硬化性骨病（sclerosteosis）是一种由SOST基因突变导致的罕见遗传性疾病，其特征是骨骼过度生长和高骨量（HBM），进而引发面部神经麻痹、听力丧失和颅内压升高等严重症状。目前，这类患者只能通过高风险手术来缓解症状，缺乏有效的药物治疗方案。这一临床困境促使研究人员探索新的治疗策略。由于硬化性骨病的病理机制与Wnt/β-catenin信号通路的过度激活密切相关，靶向这一通路的关键节点成为潜在的治疗方向。英国皇家兽医学院的研究团队在《Bone Research》发表了一项突破性研究，首次证实PORCN（porcupine）抑制剂LGK974能有效模拟硬化素（sclerostin）功能，显著改善硬化性骨病的骨骼病理特征。

研究采用体外细胞实验和体内动物模型相结合的策略。通过MC3T3-E1细胞和原代成骨细胞培养评估药物对矿化和Wnt通路标志物的影响；建立6周龄Sost^-/-小鼠模型，进行4周LGK974给药（6 mg/kg）并施加20N机械负荷；利用μCT分析颅骨、椎骨和胫骨形态计量学变化，通过RNA测序和免疫组化检测AXIN2等靶点表达。

研究结果显示，100 nmol/L LGK974在体外显著降低成骨细胞碱性磷酸酶（ALP）活性和矿化能力，下调Axin2、Runx2和Ocn等成骨标志物表达，且不影响破骨细胞活性。在Sost^-/-小鼠中，LGK974使雄性小鼠颅骨体积减少11.6%，耳骨面积减少7.8%，椎骨小梁数量减少19.9%；雌性小鼠仅显示椎骨参数改善。值得注意的是，机械负荷与LGK974的交互作用存在性别差异：雄性小鼠胫骨皮质骨形成率（BFR/BS）降低56.5%，而雌性无此效应。RNA测序证实LGK974显著抑制骨化相关基因和Wnt通路（5倍富集），免疫组化显示雄性椎骨AXIN2阳性骨细胞减少23.1%。

该研究首次证明PORCN抑制剂能针对性缓解硬化性骨病的关键病理特征，特别是影响听力和神经功能的颅骨及耳骨过度生长。性别差异的发现为个性化用药提供了重要依据，而机械负荷交互作用的揭示则提示治疗需考虑患者活动水平。尽管存在肠道毒性等潜在副作用，该研究为开发首个靶向硬化性骨病的药物奠定了坚实基础，有望改变目前依赖手术的临床实践。未来研究需延长给药周期、扩大样本量，并探索与其他骨调节药物的联合应用策略。