靶向 TXNIP-NLRP3-GSDMD 通路：PEITC 治疗溃疡性结肠炎的新希望

为探究溃疡性结肠炎（UC）的治疗新策略，研究人员开展了关于小化合物 PEITC 对 UC 治疗作用及机制的研究。结果发现 PEITC 可抑制结肠细胞焦亡，缓解小鼠 UC 症状。该研究为 UC 临床防治提供了新靶点和潜在治疗药物。

　　溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病，其病因复杂，发病机制尚未完全明确。焦亡是由 gasdermin 介导的程序性细胞死亡，在 UC 的病理过程中起关键作用，它既能破坏上皮屏障，又能放大炎症反应。之前研究表明，源自十字花科蔬菜的异硫氰酸苯乙酯（PEITC）可通过抑制肝细胞焦亡减轻小鼠急性肝损伤。在本研究中，评估了 PEITC 治疗 UC 的潜力及其潜在机制。通过连续 7 天每天给予 2.5%（w/v）葡聚糖硫酸钠（DSS）建立 UC 小鼠模型。在建模开始前 2 天给予 PEITC（5、10 或 20 mg?kg^?1·d^?1，灌胃），给药共持续 10 天。研究显示，在 DSS 诱导的 UC 进展过程中，焦亡通路被激活，硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）和含 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NLRP3）的表达水平升高，同时半胱天冬酶 - 1（caspase-1）、gasdermin D（GSDMD）和白细胞介素 - 1β（IL-1β）也被激活。PEITC 治疗呈剂量依赖性地降低 TXNIP 和 NLRP3 的表达，同时抑制与焦亡通路相关蛋白（如 caspase-1、GSDMD 和 IL-1β）的切割。在 HT29 细胞建立的体外模型中，证实了 PEITC 对结肠细胞焦亡的抑制作用，PEITC（0.2、1、5 μM）呈剂量依赖性地抑制 TXNIP 和 NLRP3 的表达，以及 pro-caspase-1、GSDMD 和 pro-IL-1β 的激活。研究还揭示，PEITC 直接与 TXNIP 结合，破坏 TXNIP 与 NLRP3 之间的相互作用，从而降低细胞炎症和氧化应激水平。总之，本研究表明 PEITC 通过与 TXNIP 结合破坏其与 NLRP3 的相互作用，抑制 NLRP3 激活和结肠细胞焦亡，有效缓解小鼠 UC 症状。该研究为 UC 的临床预防和治疗提供了新的药物靶点和潜在治疗候选药物。