γδ T细胞在三阴性乳腺癌中的抗肿瘤作用及临床价值：多组学整合研究揭示个体化治疗新策略

《BMC Cancer》：Integrating multi-omics data reveals the antitumor role and clinical benefits of gamma-delta T cells in triple-negative breast cancer

为解决γδ T细胞在乳腺癌中作用机制的争议性问题，天津医科大学肿瘤医院团队通过整合单细胞测序、放射组学和基因组学等多组学技术，首次系统揭示γδ T细胞通过激活IFN-γ信号通路和抗原呈递细胞(APCs)相互作用，显著改善三阴性乳腺癌(TNBC)患者预后。该研究为TNBC的免疫治疗和疗效预测提供了新型生物标志物，相关成果发表于《BMC Cancer》。

　　

在乳腺癌治疗领域，三阴性乳腺癌(TNBC)因其侵袭性强、治疗手段有限而被称为"最难啃的骨头"。这类占乳腺癌15-20%的亚型，缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达，使得内分泌治疗和靶向治疗几乎无效。更令人困扰的是，同为免疫系统重要成员的γδ T细胞，在不同癌症中竟展现出"亦正亦邪"的双面性——在胃癌、宫颈癌中扮演"抗癌卫士"，却在卵巢癌中沦为"肿瘤帮凶"。这种扑朔迷离的特性，让科学家们对γδ T细胞在TNBC中的真实角色争论不休。

天津医科大学肿瘤医院的研究团队决心揭开这个谜团。他们创新性地采用多组学联合作战策略，整合来自TCGA、METABRIC等数据库的612例患者数据，结合61例TNBC临床样本和12例单细胞测序数据，通过"分子侦探"单细胞RNA测序(scRNA-seq)追踪γδ T细胞的进化轨迹，"基因组雷达"扫描体细胞突变景观，"影像密码破译"放射组学分析DCE-MRI特征，最终绘制出γδ T细胞在TNBC微环境中的完整作战地图。这项突破性研究近日发表于《BMC Cancer》，为TNBC的精准治疗提供了全新路标。

研究团队首先建立γδ T细胞检测的金标准。通过分析8,107个纯化γδ T细胞的单细胞图谱，将其精准分为Vδ1和Vδ2两个亚群。利用CIBERSORTx算法，他们发现高浸润γδ T细胞的TNBC患者5年生存率显著提升，而在HR+或HER2+亚型中无此关联。免疫组化验证显示，γδ T细胞>26个/高倍视野的患者预后更佳。基因组分析揭示MUC16、RYR1等基因突变与γδ T细胞浸润密切相关，1q21.3扩增和13q12.12缺失可能是调控开关。

单细胞测序捕捉到γδ T细胞的"战力升级"过程：从表达IL7R的"新兵"状态，逐步进化为携带GNLY、GZMB等"生化武器"的成熟状态。CellChat分析发现，这些细胞通过IFN-γ信号与抗原呈递细胞(APCs)建立"军事同盟"，同时接收来自cDC细胞的HLA-E-NKG2A免疫突触信号，形成立体防御网络。转录组分析显示，高浸润组TNF-α、JAK-STAT等28条抗肿瘤通路激活，而促癌的氧化磷酸化通路被抑制。

临床转化价值尤为突出。METABRIC队列分析表明，高γδ T细胞患者单独接受化疗或放疗时生存获益显著，但联合治疗反而效果打折。更振奋的是，这些患者对PD-L1、CTLA-4抑制剂响应率更高。团队还开发了基于DCE-MRI的放射组学模型，仅需两个影像特征就能预测γδ T细胞浸润水平，准确率达94%。

这项研究犹如拨开TNBC治疗迷雾的探照灯，首次多维度证实γδ T细胞是TNBC的"天然克星"。其价值不仅在于发现新的预后标志物，更开创了"影像组学指导免疫治疗"的新范式。未来，通过检测MUC16等基因突变结合MRI无创评估，临床医生能更精准筛选免疫治疗获益人群。研究也存在样本量有限等局限，作者建议开展多中心验证，并探索γδ T细胞过继疗法的可行性。

当科学界还在争论γδ T细胞的善恶属性时，这项研究已经为TNBC患者点亮了新的希望之光。它告诉我们，在复杂的肿瘤微环境战场上，有些免疫细胞正在默默构筑防线，而现代多组学技术，正是我们发现这些无名英雄的"超级显微镜"。