Association of SNPs in nAChRs Genes, Areca Nut Chewing, Smoking and Lung Cancer: A Groundbreaking Hainan Study

为探究槟榔咀嚼、吸烟与肺癌相关基因的关系，海南医科大学等机构研究人员开展病例对照研究。结果显示，CHRNA3 rs938682(A>G)和 CHRNB4 rs7178270(C>G)与肺癌风险有关，且 CHRNB4 rs7178270 和槟榔咀嚼存在交互作用，为肺癌防治提供依据。

　　在健康与疾病的神秘交织中，肺癌犹如一颗阴霾笼罩着人们的生命健康。据统计，2022 年肺癌成为中国最为高发的癌症之一 ，严重威胁大众生命。而槟榔，这种在南亚、东南亚及亚太地区广泛咀嚼的热带棕榈树种子，早在 2003 年就被世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）列为致癌物，但其与肺癌之间的关联却一直迷雾重重。与此同时，吸烟作为肺癌的重要风险因素已广为人知，然而基因在这一过程中与槟榔咀嚼、吸烟的交互作用却缺乏深入研究。为了揭开这些谜团，探索肺癌发病的潜在机制，海南医科大学等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究，其成果发表在《BMC Cancer》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用 Comparative Toxicogenomics Database (CTD) 数据库和 Gene Expression Profiling Interactive Analysis 2 (GEPIA 2) 数据库，分析化学物质、基因和疾病之间的关系以及相关基因的表达情况。其次，通过病例对照研究，从海南总医院和海南医科大学第一附属医院招募了 445 例肺癌患者和 445 例无癌对照者，进行 1:1 倾向性评分匹配 (PSM)。最后，运用 MassARRAY SNPs 基因分型技术对 CHRNA5 - CHRNA3 - CHRNB4 基因簇中的单核苷酸多态性 (SNPs) 进行检测。
研究结果主要通过以下几个方面呈现：

1. CTD 和 GEPIA 2 数据库的相关性分析：从 CTD 数据库检索发现，烟草和槟榔中的尼古丁、苯并 [a] 芘（B [a] P）、槟榔碱和 4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3 - 吡啶基)-1 - 丁酮（NNK）这四种物质与肺癌相关基因存在联系，共发现 12 个受这四种物质共同影响的基因，85 个受尼古丁和 B [a] P 共同影响的基因，其中包括一些与 nAChRs 相关的基因。利用 GEPIA 2 数据库分析发现，CHRNA5 在肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）中均上调，CHRNA3 在肺肿瘤中基因表达无显著变化，CHRNB4 在 LUSC 中特异性上调。此外，CHRNA5 高表达与 LUAD 患者预后不良相关12。
2. 病例组和无癌组基线特征比较：经过倾向性评分匹配后，病例组和对照组在年龄、性别上达到平衡。病例组中吸烟者占比 59.78%，无癌组中大多数为非吸烟者。两组在饮酒和槟榔咀嚼方面无显著差异。病例组中 COPD 患病率为 10.56%，低于中国肺癌患者中 COPD 的总体患病率3。
3. CHRNA3 rs938682^(A>G)和 CHRNB4 rs7178270^(C>G)与肺癌风险的关联：研究发现，CHRNA3 rs938682 的 GG 携带者患肺癌风险低于 AA 携带者；CHRNB4 rs7178270 的 GG 携带者患肺癌风险高于 CC 携带者。在不同遗传模型下，这两个位点的不同基因型与肺癌风险的关联也有所不同。此外，CHRNA5 rs17486278 和 rs692780 的 CG 单倍型与肺癌风险增加相关45。
4. 分层分析结果：CHRNA5 rs17486278 的 CC 基因型在男性、吸烟者和饮酒者中与肺癌高风险相关；CHRNA3 rs938682 的 GG 基因型在槟榔咀嚼者中肺癌风险显著降低；CHRNB4 rs7178270 的 GG 基因型在槟榔咀嚼者和饮酒者中与肺癌高风险相关6。
5. 基因与环境因素的交互作用：研究发现，CHRNB4 rs7178270 与槟榔咀嚼存在乘法交互作用，即该位点和槟榔咀嚼共同作用会增加肺癌风险。但在研究的七个位点中，未发现 SNP 与吸烟、槟榔咀嚼之间存在加法交互作用7。
   研究结论表明，CHRNA3 rs938682 和 CHRNB4 rs7178270 与海南地区肺癌存在关联，且 CHRNB4 rs7178270 和槟榔咀嚼对肺癌有交互影响。这一研究首次揭示了槟榔对肺癌的潜在影响，为肺癌的防治提供了关键证据，也为进一步研究基因 - 环境交互作用在肺癌发病机制中的作用奠定了基础。不过，该研究也存在一定局限性，如样本量较小且仅来自海南地区，可能存在其他未考虑的混杂因素，限制了研究结果的普遍性。未来研究需要扩大样本量，涵盖更多样化的人群，深入探究这些基因多态性在不同人群中的具体机制，制定更具针对性的预防和干预策略。