综述：强迫性进食范式：迷幻药能否帮助治疗肥胖症？

本文创新性地将肥胖症与成瘾行为进行神经生物学类比，提出部分患者存在由能量密集型饮食（EDD）引发的奖赏通路（DA系统）功能紊乱，导致对食物线索的强迫性反应（compulsive eating）。作者系统阐述了迷幻药（如psilocybin/LSD）通过5-HT2A受体介导的"放松信念"机制（REBUS模型），可能打破食物刺激-奖赏的强关联预测，结合辅助心理治疗（PAT）重塑进食行为。文中整合了表观遗传调控（BDNF/H3K27乙酰化）和肠脑轴（GBA）等新兴机制，为肥胖治疗提供了全新视角。

　　

强迫性进食范式：肥胖的成瘾模型
肥胖作为全球健康危机，传统治疗策略在长期效果上表现有限。最新研究揭示，部分肥胖患者表现出类似成瘾的神经生物学特征：慢性高能量饮食（EDD）通过持续刺激多巴胺（DA）奖赏通路，导致纹状体D2受体（D2R）下调，形成对食物线索的病理性敏感。动物实验显示，长期接触"自助餐饮食"的大鼠不仅体重显著增加，还出现奖赏阈值升高和惩罚抵抗行为——这与可卡因成瘾模型高度一致。人类研究同样发现，肥胖者纹状体对奶昔刺激的反应强度与BMI呈负相关，且执行控制网络（如mPFC）激活减弱，提示奖赏系统失调与抑制控制缺陷共同驱动强迫性进食。

迷幻药的神经重塑机制
经典迷幻药如裸盖菇素（psilocybin）和LSD主要通过5-HT_2A受体发挥作用，其治疗潜力可通过三个层面解析：

1. 网络层面：fMRI显示裸盖菇素能降低mPFC/PCC等皮层枢纽的静息态功能连接（RSFC），同时增强丘脑-皮层信息流。这种"自上而下"预测的松弛与REBUS模型吻合，可能弱化食物线索的强效价关联。
2. 分子层面：迷幻药诱导表观遗传重编程，如小鼠前额叶皮层（PFC）出现H3K27乙酰化增加和BDNF表达上调，模拟神经发育关键期的可塑性状态。LSD还能通过色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）抑制调节犬尿氨酸通路（KP），减轻神经炎症。
3. 行为层面：在成瘾治疗中，单次裸盖菇素辅助治疗使酒精使用障碍患者32周后重度饮酒日减少80%，显著优于安慰剂组。这种持久效果可能源于迷幻状态激发的认知灵活性——包括发散思维提升和情绪洞察力增强，为行为改变创造"机会窗口"。

肠脑轴与代谢调控
迷幻药对肥胖的多靶点作用还体现在肠道微生态调节。临床前研究显示，LSD能维持肥胖相关的厚壁菌/拟杆菌比例，而裸盖菇素可降低3D肠模型的炎症指标。这种对肠脑轴（GBA）的调控可能间接改善GLP-1等代谢激素分泌，形成神经-代谢双重干预。

临床转化挑战
尽管机制诱人，迷幻药治疗肥胖仍面临三大瓶颈：

1. 患者分层：耶鲁食物成瘾量表（YFAS）可能有助于识别强迫性进食表型
2. 心血管风险：5-HT_2B受体激活潜在的心脏瓣膜病风险需严格筛查
3. 治疗范式：现有动物模型无法模拟PAT的心理治疗组分，人类研究需优化剂量方案（建议1-25mg梯度设计）

未来研究应聚焦任务态fMRI标记物开发，并探索与GLP-1受体激动剂的联合策略。这种周期性用药结合长期生活方式干预的模式，可能突破当前肥胖治疗的复发困局。