GINS1通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进肺腺癌发展的分子机制及治疗潜力研究

《World Journal of Surgical Oncology》：GINS1 facilitates the development of lung adenocarcinoma via Wnt/β-catenin activation

本研究针对肺腺癌(LUAD)治疗靶点匮乏的临床难题，由齐鲁医院团队通过多组学分析揭示了DNA复制调控因子GINS1在LUAD中的致癌机制。研究人员发现GINS1通过激活Wnt/β-catenin信号通路，促进细胞周期G1/S期转换和上皮-间质转化(EMT)，显著增强肿瘤增殖迁移能力。该研究首次阐明GINS1-β-catenin分子轴在LUAD中的调控作用，为开发新型靶向治疗方案提供了理论依据，具有重要转化医学价值。

　　

肺腺癌(LUAD)作为非小细胞肺癌(NSCLC)的主要亚型，占所有肺癌病例的40%，其五年生存率长期徘徊在15%左右。尽管分子靶向治疗和免疫治疗近年来取得突破，但多数患者仍面临耐药和复发困境。在这种临床背景下，DNA复制起始复合体GINS的核心组分GINS1引起了研究者关注——这个在胚胎发育和基因组稳定性中起关键作用的蛋白，已被发现在膀胱癌、肝癌等多种恶性肿瘤中异常高表达，但其在LUAD中的分子机制仍是未解之谜。

齐鲁医院的研究团队通过系统研究，首次揭示了GINS1在LUAD中的致癌机制。他们发现这个看似普通的DNA复制调控因子，竟能通过激活经典的Wnt/β-catenin信号通路，像交响乐指挥般协调肿瘤细胞的增殖与转移。这项发表于《World Journal of Surgical Oncology》的研究，不仅为LUAD的分子分型提供了新标志物，更开辟了靶向GINS1-β-catenin轴的治疗新思路。

研究采用多学科交叉的研究策略，关键技术包括：基于TCGA数据库的生物信息学分析；98例LUAD组织芯片的免疫组化(IHC)验证；A549、H1299等细胞系的基因敲降/过表达模型；CCK-8、EdU、Transwell等功能实验；裸鼠皮下成瘤实验；转录组测序及KEGG通路分析；以及Co-IP互作验证和β-catenin抑制剂MSAB的挽救实验。

"GINS1在LUAD中的表达特征及预后价值"部分揭示：通过TCGA数据分析和临床样本验证，GINS1在LUAD组织和细胞系中显著高表达（P<0.0001），且与患者不良预后显著相关（HR=1.68，P=0.003）。免疫组化评分显示，GINS1在癌组织中的表达水平是癌旁组织的2.3倍（P<0.001），这种差异在mRNA和蛋白水平均得到证实。

"GINS1促进LUAD细胞增殖迁移"的实验结果令人信服：在体外实验中，敲降GINS1使A549细胞的增殖率降低47%（CCK-8，P<0.01），迁移能力下降52%（Transwell，P<0.01）；而过表达则产生相反效应。裸鼠实验进一步证实，GINS1敲降组肿瘤体积减少61%（P<0.001），重量减轻58%（P<0.01），Ki67阳性率下降43%（P<0.05），直观展示了其促瘤效应。

"分子机制解析"部分通过转录组测序发现关键线索：KEGG分析显示Wnt信号通路显著富集（P<0.001）。Western blot证实GINS1可上调β-catenin、CyclinD1和EMT标志物（N-cadherin增加2.1倍，P<0.01）。流式细胞术显示GINS1促进G1/S期转换（S期细胞增加23%，P<0.05）。Co-IP实验首次证明GINS1与β-catenin存在直接相互作用，而MSAB抑制剂可逆转GINS1的促癌效应（CyclinD1下降54%，P<0.01）。

这项研究的重要意义在于：首次阐明GINS1通过物理互作稳定β-catenin，激活下游CyclinD1和EMT程序的双重促癌机制。这不仅解释了GINS1高表达患者预后差的原因，更提供了可干预的分子靶点——针对GINS1-β-catenin轴的抑制剂可能成为LUAD精准治疗的新选择。研究也存在若干待解问题：GINS1是否影响β-catenin的磷酸化修饰？其核转位过程是否有其他共因子参与？这些问题的解答将推动该领域向更深层次发展。

值得注意的是，该研究采用的"生物信息学筛选-功能验证-机制解析-临床关联"研究范式，为肿瘤靶点发现提供了标准化路径。随着后续抗体药物和小分子抑制剂的开发，GINS1有望成为LUAD诊断和治疗的新靶标，特别是对于传统靶向治疗耐药的患者群体。这项研究标志着我们对LUAD发生发展的认识又向前迈出了关键一步。