10q24.31-q24.33 杂合缺失：一种引发多种先天性异常的新综合征 —— 病例报告与文献回顾

《Neurological Research and Practice》：Heterozygous deletion of 10q24.31-q24.33– a new syndrome associated with multiple congenital anomalies: case report and literature review

为解决先天性异常和神经发育障碍的诊断难题，研究人员开展 “10q24.31-q24.33 杂合缺失与多种先天性异常关联” 的研究。对 1 例 14 岁男性患者进行全外显子测序（WES），发现 10q24.31-q24.33 杂合缺失。明确了该缺失与患者表型的关系，有助于深入理解相关疾病的病因和发病机制。

　　在生命科学和健康医学领域，先天性异常和神经发育障碍一直是困扰医学界的难题。这些疾病的病因复杂多样，传统诊断方法往往难以准确查明病因，这就导致许多患者无法得到精准的治疗和有效的干预。随着医学技术的发展，新一代测序（NGS）技术应运而生，尤其是全外显子测序（WES），为这类疾病的诊断带来了新的希望。但即便有新技术的助力，在诊断过程中仍存在诸多挑战，例如如何准确识别致病的基因变异、如何解读复杂的基因数据等。在这样的背景下，为了更深入地了解先天性异常和神经发育障碍的病因，俄罗斯皮罗戈夫俄罗斯国立研究医科大学精准基因组编辑与生物医学遗传技术中心和俄罗斯儿童临床医院的研究人员开展了一项极具意义的研究。
研究人员对一位 14 岁的男性患者进行了详细的研究。该患者存在多种先天性异常，如尿道下裂、完全腭裂、复发性肺炎等，同时伴有明显的身体和智力发育迟缓、自闭症样症状以及痉挛性双瘫。通过全外显子测序（WES）技术，研究人员发现了该患者染色体 10q24.31-q24.33 区域存在一种此前未被报道的杂合缺失。这一发现意义重大，它为解释患者复杂的临床表现提供了关键线索，也进一步加深了人们对这类疾病分子机制的理解，为后续的诊断和治疗提供了重要的理论依据。该研究成果发表在《Neurological Research and Practice》杂志上。
在研究方法上，研究人员主要采用了全外显子测序（WES）技术。从患者静脉血中提取基因组 DNA，构建 DNA 文库，进行片段化处理后，利用相关探针富集全外显子区域，再进行测序。测序数据经过严格的生物信息学分析，包括质量控制、序列比对、变异检测和注释等步骤。同时，还采用了染色体微阵列分析（CMA）对 WES 检测到的变异进行验证，确保研究结果的准确性。
研究结果方面：

• 患者临床表现：患者自出生就表现出多种先天性异常，包括尿道下裂、完全腭裂和上唇裂等。从婴儿早期就出现精神运动发育迟缓，目前运动功能水平为 GMFCS III 级，无法说话且对简单指令无反应，还伴有免疫缺陷（无丙种球蛋白血症）和复发性肺炎病史。
• 实验室检查结果：实验室检查显示患者存在无丙种球蛋白血症（IgG 0.31 g/L [正常 6.2 - 14.2]，IgM 0.05 g/L [正常 0.5 - 1.7]，IgA 0.01 g/L [正常 0.5 - 3]）、低镁血症（血清镁水平：0.61 mmol/L，正常范围：0.74 - 1.2 mmol/L），还发现背景视网膜病变和共同性外斜视。
• 影像学检查结果：胸部计算机断层扫描显示右肺中叶囊性畸形、食管裂孔疝伴部分胃脱垂、多个胸膜下囊肿和支气管扩张；食管和胃的纤维内镜检查及钡餐造影证实存在胃食管反流和滑动性食管裂孔疝伴胃黏膜脱垂；脑部磁共振成像（MRI）显示符合 Joubert 综合征的脑部异常、腭裂、鼻咽瘘开放和鼻窦水肿伴息肉。
• 基因检测结果：通过 WES 检测到患者染色体 10 上存在一个跨度为 2.1 Mb（10q24.31q24.33）的杂合缺失，涉及 38 个蛋白质编码基因，其中 12 个与疾病相关。经 CMA 验证，该缺失与 WES 结果高度吻合。该缺失已在 ClinVar 数据库中注册。
  在研究结论和讨论部分，研究人员指出，该患者染色体 10q24.31-q24.33 的杂合缺失涵盖多个与神经发育障碍、原发性免疫缺陷和代谢异常相关的基因。虽然该缺失的临床表现与 Joubert 综合征、NFKB₂相关的原发性免疫缺陷（CVID10）和 CNNM₂相关的低镁血症综合征相似，但目前尚无单一明确的诊断与之匹配。早期免疫评估和及时开始静脉注射免疫球蛋白（IVIG）替代治疗对预防严重无丙种球蛋白血症和复发性肺炎引发的额外问题至关重要。此外，由于患者存在严重的智力残疾、运动障碍和先天性缺陷，需要多学科协作进行诊断和治疗。同时，研究还强调了在进行全基因组测序（WGS）之前，先对全外显子测序（WES）数据进行拷贝数变异（CNV）分析的重要性，因为 WES 在检测某些变异时具有一定优势，且成本相对较低。该研究通过详细的病例报告和深入的文献回顾，为先天性异常和神经发育障碍的诊断和研究提供了新的视角和重要参考，对推动相关领域的发展具有重要意义。