第11届国际cGMP会议2024：cGMP研究的最新趋势与发展——从基础机制到临床转化的突破性进展

本期推荐：德国研究团队在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》发表会议报告，系统总结了cGMP信号通路在心血管疾病、代谢紊乱和肿瘤生物学中的调控机制。通过临床前模型与II期临床试验（如sGC激活剂runcaciguat治疗CKD）相结合，揭示了NO-GC/cGMP-PKG轴在HFpEF、PAH等疾病中的治疗潜力，为靶向循环核苷酸信号网络的创新药物开发提供了重要方向。

　　

环鸟苷单磷酸（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）作为细胞内重要的第二信使，其信号通路的调控一直是生命科学和医学研究的热点领域。在2024年6月18-20日于德国吕贝克举行的第11届国际cGMP会议上，来自德国杜塞尔多夫大学、汉堡大学医学中心等机构的Miriam M. Cortese-Krott、Friederike Cuello等学者系统报告了该领域的最新研究进展，相关成果发表在药理学经典期刊《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》。

cGMP信号网络的失调与多种重大疾病密切相关。在心血管系统，cGMP水平下降会导致血管平滑肌细胞（SMC）收缩异常，引发高血压和动脉粥样硬化；在代谢领域，cGMP-PKG（cGMP依赖性蛋白激酶）通路功能障碍与肥胖和胰岛素抵抗相关；更令人惊讶的是，近年研究发现该通路在肿瘤微环境调控和转移过程中扮演双重角色。然而，传统药物如PDE5抑制剂（如西地那非）存在靶向性不足的问题，而新型sGC（可溶性鸟苷酸环化酶）调节剂的临床转化仍面临挑战。

为突破这些瓶颈，德国研究团队采用多学科交叉的研究策略。在技术上，他们运用冷冻电镜解析sGC变构激活的分子机制，开发靶向FRET（荧光共振能量转移）生物传感器揭示cGMP的纳米级区室化分布；在临床前模型中，建立了T2D（2型糖尿病）合并下肢缺血的db/db小鼠模型；在转化医学方面，开展了多项II期临床试验（如CONCORD研究采用随机双盲设计评估runcaciguat对CKD患者尿白蛋白/肌酐比uACR的影响）。

临床转化方面取得重要突破。针对慢性肾病，两项II期试验显示新型sGC激活剂显著降低蛋白尿：runcaciguat（BAY 1101042）使uACR平均下降44%，而aveniciguat（BI 685509）使尿白蛋白降低21.5%。在心力衰竭保留射血分数（HFpEF）治疗中，创新性联合方案（sGC刺激剂vericiguat联合L-瓜氨酸和叶酸）通过恢复NOS（一氧化氮合酶）耦联，使NOX5阳性患者的峰值摄氧量（VO₂）改善0.27 mL/min/kg。代谢领域，ANP类似物MANP在高血压合并MetS患者中展现出多重效益：单次给药即显著降低收缩压（5.7 mmHg）并改善胰岛素敏感性（HOMA2-IR下降）。

基础机制研究揭示新靶点。冷冻电镜结构分析发现sGC激活涉及coiled-coil结构域变构伸直，为设计异构体选择性调节剂提供依据。创新性提出NO-铁血红素（NO-ferroheme）作为新型信号分子，其血管舒张作用较游离NO更强且不易被红细胞清除。基因研究发现PDE5A基因座rs7678555变异通过lncRNA上调增加动脉粥样硬化风险。在肿瘤生物学中，发现CAMKK2（钙/钙调素依赖性蛋白激酶激酶2）-PDE1A-cGMP-PKG-VASP（血管舒张刺激磷蛋白）轴调控肿瘤转移，而sGC在血管周细胞中的激活意外促进肿瘤生长。

技术革新推动研究深度。光遗传学工具Cyclop实现cGMP时空精确调控；靶向线粒体外膜的FRET传感器揭示CNP（C型利钠肽）特异性激活线粒体区室cGMP；新型长效CNP类似物通过PEG水凝胶微球实现每月1次给药，为软骨发育不全患儿带来福音。网络医学方法则整合多组学数据，识别出HFpEF中NOS（一氧化氮合酶）解耦联与sGC氧化损伤的分子亚型。

这些发现具有重要转化价值。sGC激活剂为CKD治疗提供新选择，其降低蛋白尿作用独立于RAAS（肾素-血管紧张素系统）阻断剂。NP（利钠肽）信号系统的多效性——从血压调控到骨生长，提示需开发组织靶向性药物。特别值得注意的是，cGMP信号在肿瘤中的双重作用警示临床需谨慎评估sGC调节剂在癌症患者中的应用。

正如会议主席Harald Schmidt教授引用吕贝克地标"和谐在内，和平在外"的格言，cGMP研究正走向"内部创新，外部惠及患者"的新阶段。2026年将在德国卡塞尔举行的第12届会议，或将见证更多从分子机制到床旁的突破性转化。