综述：癌症转移：分子机制与治疗干预

《Molecular Biomedicine》：Cancer metastasis: molecular mechanisms and therapeutic interventions

这篇综述以乳腺癌不同亚型为模型，深入探讨癌症转移的器官特异性（organotropism）。研究发现癌细胞代谢可塑性和癌干细胞（CSCs）特性，以及器官微环境的氧化还原状态等因素影响转移。同时介绍了多种促氧化治疗策略及其联合疗法，为癌症治疗提供新思路。

　　

癌症转移：分子机制与治疗干预

癌症转移是一个复杂的过程，癌细胞从原发部位扩散到身体其他器官，这一过程涉及多个步骤，如侵袭、内渗、循环、外渗和定植，是导致癌症患者死亡的主要原因。本文围绕癌症转移的器官特异性（organotropism）展开，以乳腺癌不同亚型为疾病模型，深入探讨其分子机制，并介绍了多种治疗干预手段。

1. 转移的器官特异性

1.1 “种子与土壤” 理论的历史发展

1889 年，Stephen Paget 提出 “种子与土壤” 理论，认为癌细胞转移的目的地并非随机，而是由癌细胞（“种子”）和器官微环境（“土壤”）共同决定，但未详细阐述相关因素。1929 年，James Ewing 对此理论提出挑战，认为转移是由机械因素如血管系统的解剖结构决定的。20 世纪 70 年代，Lance Liotta 和 Jerome Kleinerman 发现癌症转移与癌细胞产生的蛋白水解酶有关，Ian R. Hart 和 Isaiah J. Fidler 则强调转移器官微环境中特定细胞的重要作用，这些观点支持并完善了 “种子与土壤” 理论。1989 年，该理论在其百年纪念时再次受到关注，此后不断得到更新和充实。目前，关于癌症转移器官特异性的认识包含肿瘤细胞和宿主细胞的异质性、转移过程的选择性以及转移器官微环境对癌细胞定植的决定性作用等方面。

1.2 乳腺癌转移的器官特异性

乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因，可分为管腔 A 型（luminal A）、管腔 B 型（luminal B）、人表皮生长因子受体 2 阳性（HER2⁺）和三阴性乳腺癌（TNBC）等亚型，不同亚型具有不同的转移倾向。

• 骨转移：骨是乳腺癌最常见的转移部位之一，约 65% - 75% 的转移病例发生骨转移。ER⁺的 luminal A 和 luminal B 亚型乳腺癌更容易发生骨转移。这是因为骨微环境具有缺氧、酸性和高钙化沉积等特点，乳腺癌细胞可通过多种机制适应并在其中定植。例如，缺氧可促进癌细胞的骨转移，雌激素相关受体可影响细胞能量代谢，使过表达 ER 或 PR 的乳腺癌细胞更倾向于糖酵解，从而利于骨转移。此外，骨微环境中的营养物质如丝氨酸等，也为癌细胞的存活和增殖提供支持17。
• 肝转移：40% - 50% 的乳腺癌患者会发生肝转移，HER2⁺的乳腺癌亚型更易发生。肝脏微环境的特点包括缺氧、产生酮体以及具有双重血液供应系统。缺氧使癌细胞呈现类似肝实质细胞的代谢特征，即增强糖酵解；酮体可为 HER2⁺乳腺癌细胞提供能量；双重血液供应系统则使 HER2⁺乳腺癌细胞更容易在肝脏定植28。
• 脑转移：癌症一旦转移到脑，患者预后较差，1 年生存率仅约 20%。HER2⁺和 TN 乳腺癌更倾向于脑转移。脑微环境具有高氧供应和氧化应激的特点，癌细胞需要适应这种环境并具备多种能量供应途径。此外，血脑屏障（BBB）的存在使得能够转移到脑的癌细胞需要具备穿越 BBB 的能力，如 TNBC 细胞可通过分泌特定物质破坏 BBB39。
• 肺转移：肺转移通常在肿瘤大量替代肺组织时才出现明显症状，ER - PR - 的乳腺癌亚型（HER2⁺、TN 亚型）容易发生肺转移。肺微环境的特点包括氧化应激、紧密连接的毛细血管内皮细胞壁以及存在转移抑制龛。癌细胞可通过多种策略适应肺微环境，如 TNBC 细胞可通过上调某些蛋白来对抗氧化应激，还可通过分泌相关蛋白来增强癌干细胞特性，从而克服转移抑制龛的抑制作用410。

2. 定义转移器官特异性的关键因素

2.1 癌症内在特征

乳腺癌干细胞（BCSCs）是一小群具有自我更新、多向分化和肿瘤起始能力的乳腺癌细胞，在癌症转移中起重要作用。BCSCs 可分为 CD24^-CD44⁺BCSCs、醛脱氢酶（ALDH）⁺BCSCs 和 CD24^-CD44⁺ALDH⁺BCSCs 等类型，不同类型的 BCSCs 在肿瘤侵袭过程中处于不同位置并发挥不同作用。不同乳腺癌亚型中 BCSCs 的含量和类型不同，这影响了肿瘤的侵袭性和转移倾向。例如，TNBC 细胞富含 CD24^-CD44⁺BCSCs，使其具有高度侵袭性；HER2⁺乳腺癌细胞富含 ALDH⁺BCSCs，具有较强的增殖能力56。

2.2 器官特异性微环境

器官微环境在癌症转移中起着至关重要的作用。癌细胞会选择更有利于其生存的微环境进行定植。

• 骨微环境：除了上述提到的缺氧、酸性和高钙化沉积等特点外，骨微环境中的细胞成分如成骨细胞、破骨细胞等与癌细胞相互作用，形成有利于癌细胞增殖的恶性循环。
• 肝微环境：除缺氧、酮体产生和双重血液供应系统外，肝微环境中的细胞成分如肝星状细胞（HSCs）、巨噬细胞等也参与肿瘤的生长和转移。
• 脑微环境：除高氧供应、氧化应激和血脑屏障外，脑微环境中的神经元、胶质细胞等与癌细胞相互作用，影响癌细胞的定植和存活。
• 肺微环境：除氧化应激、毛细血管内皮细胞壁和转移抑制龛外，肺微环境中的细胞成分如肺泡上皮细胞、巨噬细胞等可分泌化学趋化因子，吸引癌细胞并促进其转移。

2.3 器官氧化还原环境和癌症代谢谱定义转移器官特异性

从 “土壤” 的角度看，骨和肝相对缺氧，脑和肺富含氧气，乳腺癌细胞的转移倾向与器官的氧化还原状态相关。从 “种子” 的角度看，癌细胞的癌干细胞特性和代谢可塑性从 luminal A 和 luminal B 亚型到 HER2⁺和 TNBC 细胞逐渐增强。具有较高代谢可塑性和癌干细胞比例的癌细胞更容易在富含氧气的器官如脑和肺中定植，而 luminal A 和 luminal B 亚型则更倾向于转移到缺氧的骨和肝。此外，不同类型的 BCSCs 对缺氧的耐受性不同，也影响了癌细胞的器官特异性转移1112。

3. 癌症细胞在转移过程中的脆弱性

3.1 代谢可塑性和癌症干细胞特性

癌症干细胞（CSCs）具有高代谢可塑性和抗氧化损伤能力，这是在转移过程中经过进化选择的结果。氧化应激在转移过程中起到筛选作用，限制癌细胞数量。当癌细胞无法满足肿瘤生长的营养需求时，氧化应激会抑制其合成代谢途径，如脂肪酸合成等。但一旦癌细胞适应氧化应激并在转移部位定植生长，它们又会重新激活合成代谢过程1314。

3.2 氧化应激作为选择压力

氧化应激可能通过降低癌细胞重新激活合成代谢途径的能力来发挥选择压力。例如，癌细胞在应对氧化应激时，需要消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）及其还原当量，这会抑制乙酰辅酶 A 羧化酶，从而减少脂肪酸合成，降低 NADPH 的消耗。然而，当癌细胞适应氧化应激并生长到一定大小时，它们会重新获得快速生长的能力，此时需要广泛激活合成代谢过程1514。

4. 癌症控制中的促氧化方法

4.1 现有的促氧化肿瘤治疗方法

许多现有的肿瘤治疗策略可归为促氧化疗法，包括化疗和放疗。化疗药物如紫杉醇、多柔比星等可通过产生过量的活性氧（ROS）来诱导癌细胞凋亡或损伤。例如，紫杉醇可激活磷酸酶和张力蛋白同源物（Pten），抑制磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）轴，产生大量 ROS；多柔比星可产生过量 ROS，诱导脂质过氧化并损伤 DNA 和蛋白质。放疗则通过产生多种 ROS 来发挥细胞毒性作用，诱导细胞内氧化还原失衡。然而，这些传统的促氧化治疗方法存在严重的副作用和耐药性问题1617。

一些抗氧化剂在高剂量时会转变为促氧化剂，如维生素 C。高剂量的维生素 C 可通过葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）进入癌细胞，在细胞内被还原为抗坏血酸，从而消耗还原当量并诱导细胞氧化应激。虽然高剂量维生素 C 作为辅助治疗癌症具有一定前景，但其抗癌效果仍需严格的临床验证18。

此外，利用自然存在的物质如磁场、电场、光和超声等进行癌症治疗的方法也受到越来越多的关注。磁场疗法可通过促进 ROS 的产生来抑制肿瘤生长，但也存在一些相互矛盾的报道，其作用机制尚不完全清楚。高电压电脉冲（HVEP）可用于消融癌症，尤其是难以治疗的实体瘤，但缺乏足够的靶向性，可能会损害治疗部位的器官功能。光动力疗法（PDT）和超声动力疗法（SDT）均依赖 ROS 的产生来杀死癌细胞，但分别存在光敏剂保留时间长、光穿透深度有限和超声剂量难以确定等问题。纳米颗粒如 GSH 响应性金属 - 有机框架（MOF）和磁性纳米材料等也可对癌细胞施加氧化应激，但纳米材料在体内的分布和保留需要谨慎评估1920。

4.2 冷大气等离子体作为新兴的促氧化肿瘤治疗方法

冷大气等离子体（CAP）是一种由多种活性氧和氮物种（RONS）组成的物质，在癌症治疗方面具有潜力。CAP 可通过直接放电或间接放电的方式作用于癌细胞，还可通过激活溶液产生等离子体激活介质（PAM）来治疗癌症。许多临床前研究证实，CAP 可用于治疗多种癌症，如乳腺癌、前列腺癌、脑癌等。其作用机制包括诱导癌细胞凋亡、抑制癌细胞的上皮 - 间质转化（EMT）过程、靶向癌干细胞以及调节肿瘤微环境中的免疫细胞等。与其他治疗方法相比，CAP 具有独特的优势，如在适当剂量下可特异性杀死癌细胞而不伤害健康细胞，且具有较低的耐药性风险2122。

5. 促氧化方法与现有干预策略的结合

5.1 促氧化策略辅助介入治疗

肿瘤切除术是癌症治疗的一线临床方法，但术后复发率高。术后原位植入可通过去除残留肿瘤细胞来降低复发风险，促氧化策略可用于术后原位植入。例如，开发的过氧化物铜纳米颗粒负载水凝胶复合材料可通过诱导铜死亡来消除残留病灶。此外，术中使用 PAM 冲洗手术部位或直接暴露术后组织于 CAP，有望清除残留肿瘤细胞，提高治疗效果2324。

5.2 促氧化策略减轻化疗的不良反应

化疗是治疗晚期癌症或不可切除转移性患者的主要方案，但化疗会促进癌细胞的转移，如筛选出具有高侵袭性的细胞、扩大癌干细胞群体和激活 EMT 过程等。促氧化策略可特异性杀死癌细胞，因为癌细胞对氧化应激更为敏感。将化疗与促氧化方法结合，可增强靶向性，降低化疗剂量，减少不良反应和转移风险。许多研究表明，CAP 与化疗药物联合使用可增强治疗效果，如 CAP 与顺铂联合可消除头颈部癌症，与奥拉帕利和紫杉醇联合可提高对 TNBC 细胞的细胞毒性2526。

5.3 促氧化策略使转移性肿瘤对免疫治疗敏感

免疫治疗在癌症治疗中显示出巨大潜力，但许多免疫治疗药物在治疗转移性癌症时效果不佳，存在固有或获得性耐药性问题。肿瘤微环境（TME）在免疫治疗反应中起着关键作用，促氧化策略可通过诱导癌细胞死亡，释放信号吸引免疫细胞，增强免疫细胞浸润，从而使转移性肿瘤对免疫治疗更敏感。CAP 可诱导免<