综述：肠道微生物群代谢物在炎症性肠病（IBD）铁死亡中的作用

《European Journal of Medical Research》：The metabolites of gut microbiota: their role in ferroptosis in inflammatory bowel disease

本文是关于肠道微生物群代谢物与炎症性肠病（IBD）铁死亡关系的综述。阐述了 IBD、铁死亡的机制，探讨短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸（Trp）、胆汁酸（BA）等代谢物对铁死亡的调节作用，以及抗生素、益生菌等治疗手段的影响，为 IBD 治疗提供新思路。

　　

肠道微生物群代谢物在炎症性肠病铁死亡中的作用研究进展

一、炎症性肠病（IBD）与铁死亡的关联

炎症性肠病（IBD）涵盖溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）等多种免疫驱动的炎症性疾病，具有慢性复发的特点，严重影响患者身心健康。临床和实验表明，铁死亡参与 IBD 病理过程，如铁沉积增加、谷胱甘肽（GSH）耗竭、重组谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）失活和脂质过氧化等，会加剧肠道组织和黏膜损伤。阻断肠道铁死亡可改善 IBD 症状，如增强肠道屏障功能、促进组织愈合等。IBD 的发生与肠道黏膜免疫系统功能失调和上皮屏障功能受损有关，肠道微生物群的变化是引发慢性炎症的关键因素之一。肠道微生物群在代谢过程中产生多种代谢物，这些代谢物与 IBD 中铁死亡及其病理过程密切相关，提示其可能通过调节铁死亡控制 IBD 的发生。

二、铁死亡的机制

铁死亡是一种独特的细胞死亡形式，形态上表现为线粒体萎缩、膜密度增加、嵴减少或消失、外膜破裂，而细胞膜和细胞核正常；生化上，关键因素包括铁积累、活性氧（ROS）产生和过度脂质过氧化。当细胞内 GSH 耗尽、GPX4 活性降低时，脂质过氧化物无法正常代谢，同时 Fe²⁺通过芬顿反应氧化脂质，导致 ROS 积累，引发铁死亡。在基因层面，铁死亡涉及多种基因调控机制，主要与铁稳态和脂质过氧化物代谢的基因改变有关。System Xc^-作为胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体，对维持细胞内 GSH 平衡至关重要。胱氨酸转化为半胱氨酸是 GSH 合成的关键步骤，可减少氧化损伤，防止铁死亡。然而，谷氨酸水平升高会抑制 System Xc^-活性，导致细胞内 GSH 水平降低，引发铁死亡。此外，一些物质如 Erastin 可通过抑制 System Xc^-功能促进铁死亡，而 Nrf2 和 ATF4 等转录因子可通过调节 SLC7A11 的转录影响铁死亡。

三、铁死亡相关因素在 IBD 中的作用

研究发现，IBD 患者中炎症反应与铁死亡相关基因 ACSL4 的活性增加有关。维生素 D 可通过负调控 ACSL4 减轻 UC 症状，提示 ACSL4 在 IBD 防治中可能具有重要作用。在传统中医研究中，电针通过激活 Nrf2 信号通路，抑制铁死亡，减轻肠道炎症。蛋白质 p53 在铁死亡过程中具有双向调节作用。一方面，它可促进铁死亡，如通过下调 SLC7A11、增加 SAT1 和 GLS2 表达等方式；另一方面，p53 也可作为负反馈调节因子，抑制铁死亡。在 IBD 中，p53 的稳定性和转录活性对疾病发展至关重要，靶向该途径可能为 IBD 治疗提供新方法。过量铁是导致铁死亡的主要因素之一。铁在体内的代谢过程复杂，当体内铁过量时，会通过芬顿反应或脂氧合酶（LOXs）产生过量 ROS，引发脂质过氧化，最终导致铁死亡。在 IBD 患者中，口服铁补充剂可能导致肠道铁过载，加重病情。研究表明，铁螯合剂可减少铁死亡，预防结肠炎，说明铁过载诱导的铁死亡在 IBD 发展中起重要作用。多不饱和脂肪酸（PUFAs）的分解在铁死亡过程中起关键作用。PUFAs 易被自由基氧化，形成反应性自由基，引发脂质过氧化链式反应。ACSL4 和 LPCAT3 等参与 PUFAs 相关磷脂的形成，而 LOXs 可将其氧化为脂质氢过氧化物（LOOHs），触发铁死亡。饮食中的脂质成分对铁死亡有重要影响，如富含 PUFAs 的西方饮食可触发细胞因子反应，而单不饱和脂肪酸（MUFAs）可抑制铁死亡。电压依赖性阴离子通道（VDACs）参与铁死亡过程中 ROS 平衡的维持。VDAC1 亚型与铁死亡密切相关，它可影响线粒体和细胞的能量产生。Tubulin 可通过与 VDAC 相互作用，影响其功能，进而影响铁死亡。在胃肠道疾病中，VDAC 在铁死亡中的作用逐渐受到关注，但在 IBD 中的具体关系仍需进一步研究。在 IBD 患者的炎症结肠中，发现肠上皮细胞（IECs）存在铁死亡现象。铁死亡的关键阶段，如铁积累、脂质过氧化和 GPX4 失活，会导致肠道氧化损伤，可能触发 IBD 的发生。研究表明，靶向铁或调节 GPX4 等相关蛋白的表达，可有效改善 IBD 症状，说明控制 IECs 铁死亡可能是治疗 IBD 的关键策略。此外，一些转录因子和生物活性肽，如 IRF7 和 SP，也参与了 IBD 中铁死亡相关的免疫调节和细胞反应，为 IBD 治疗提供了新的潜在靶点。

四、肠道微生物群代谢物对 IBD 铁死亡的影响

肠道微生物群可代谢碳水化合物、色氨酸和胆汁酸，产生短链脂肪酸（SCFAs）、吲哚衍生物和次级胆汁酸等代谢物。这些代谢物不仅为肠道细胞提供营养，还可刺激多种受体，影响肠道免疫反应。研究发现，IBD 患者肠道中 SCFAs 水平低于健康人，且微生物来源的芳香烃受体（AhR）水平也降低，补充 AhR 激动剂可缓解 IBD 症状。SCFAs 由肠道微生物发酵膳食纤维产生，不同菌门产生的 SCFAs 有所不同。在 IBD 患者中，SCFAs 浓度降低，尤其是丁酸水平下降明显。SCFAs 可通过多种途径调节铁死亡，如抑制促炎因子合成、间接影响铁代谢，还可通过上调 NLRP6 表达、促进 RIG-I/MAVS 介导的线粒体自噬来抑制铁死亡过程。此外，SCFAs 还可激活 PPAR-δ，影响能量代谢，改善 UC 铁死亡，维持肠道屏障完整性。胆汁酸由胆固醇分解产生，分为初级和次级胆汁酸。肠道微生物群可将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。在 IBD 患者中，胆汁酸代谢失衡，表现为粪便中结合胆汁酸水平升高，次级胆汁酸水平降低。次级胆汁酸如 LCA 和 DCA 可激活 FXR 和 TGR5，发挥免疫调节和抗炎作用。激活 FXR 可上调 GPX4 等铁死亡标志物的表达，抑制脂质过氧化，从而抑制细胞铁死亡。然而，高浓度的 DCA 也可能通过刺激 ERK 信号通路等途径，促进铁死亡和 IBD 的发生。色氨酸（Trp）经微生物作用可转化为多种吲哚衍生物，这些衍生物通过 AhR 途径参与 UC 和 CD 结肠组织的炎症反应。研究发现，IBD 患者血清中 Trp 浓度与疾病进展呈负相关，且肠道微生物群代谢产生的 AhR 配体减少。AhR 配体可激活 AhR，抑制 NF-κB 信号通路，减少 TNF-α 产生，减轻肠道炎症。此外，Trp 代谢产物如 KYN、I3P 等可通过清除自由基、激活抗氧化基因等方式抑制铁死亡，为 IBD 治疗提供了新的方向。

五、基于调节肠道微生物群的 IBD 治疗策略

IBD 的发生与宿主 - 微生物相互作用密切相关，肠道微生物群失衡可能促进炎症的发生和发展。目前，许多研究致力于探索调节肠道微生物群的治疗方法，包括抗生素、益生菌、益生元、合生元和粪便微生物群移植（FMT）等，这些方法旨在改善肠道生态平衡，调节铁死亡，缓解 IBD 症状。抗生素可选择性地改变肠道微生物群的组成和代谢功能，从而调节铁死亡。例如，某些抗生素可减少有害细菌的数量，改善肠道炎症。然而，过度使用抗生素可能破坏有益的肠道微生物群，加重肠道损伤。研究表明，抗生素在 IBD 治疗中的应用存在争议，需要谨慎使用，以平衡其治疗效果和潜在风险。益生菌是一类活的微生物，可调节免疫反应，改善肠道功能。它们可通过直接或间接调节 PUFAs 的吸收、生物利用度和生物转化过程影响铁死亡。例如，乳酸菌可减轻 PUFAs 的毒性作用，双歧杆菌可促进 SCFAs 的产生，发挥抗炎作用。研究发现，一些益生菌可降低肠道铁死亡相关蛋白和脂质过氧化标志物的水平，改善 IBD 症状，但也有研究表明，益生菌在 IBD 治疗中的效果存在差异，其安全性和有效性仍需进一步研究。益生元作为有益肠道细菌的营养物质，可促进有益菌的生长，改善肠道微生物群平衡。常见的益生元包括菊粉、低聚半乳糖、低聚果糖等。研究表明，补充益生元可缓解代谢紊乱，降低结肠促炎因子水平，改善肠道炎症。一些益生元还可通过调节肠道微生物群和相关基因表达，影响铁死亡过程，为 IBD 治疗提供了新的途径。合生元是益生菌和益生元的组合，具有增强益生菌功效、调节肠道微生物群组成和代谢的作用。研究发现，合生元可提高机体抗氧化能力，改善线粒体功能，但目前关于合生元在 IBD 治疗中的研究较少，其作用机制和临床效果仍有待进一步探索。粪便微生物群移植（FMT）是一种新兴的 IBD 治疗方法，通过将健康供体的微生物群移植到 IBD 患者体内，纠正微生物生态失衡。研究表明，FMT 可减轻实验性结肠炎的炎症反应，恢复肠道稳态。在铁死亡方面，FMT 可降低铁死亡相关指标，改善多种疾病的症状，但 FMT 在 IBD 治疗中的长期疗效和安全性仍需更多临床研究验证。

六、总结与展望

铁死亡受多种细胞代谢活动和疾病相关信号通路的调节，在 IBD 的病理过程中发挥重要作用。肠道微生物群及其代谢物可通过调节铁平衡和氧化应激，影响 IBD 中的铁死亡。然而，肠道微生物群组成个体差异大，临床应用中调节肠道微生物群存在复杂性和不确定性，难以实现个性化治疗。目前，铁死亡抑制剂在 IBD 治疗中具有潜在应用前景，但部分抑制剂的作用机制尚不明确，存在一定风险。此外，铁死亡与炎症细胞之间的相互作用仍有许多未知之处，如免疫细胞对铁死亡细胞的反应机制，以及炎症细胞是否直接发生铁死亡并促进炎症进展等问题。未来，需要开展更多的临床研究，深入探索肠道微生物群及其代谢物在 IBD 防治中的作用机制，明确其对铁死亡的精确调控机制，以开发更有效、更精准的 IBD 治疗策略，为患者带来更好的治疗效果。