乳腺癌同源重组缺陷（HRD）的临床基因组特征及实践应用模型：为精准治疗指引方向

《European Journal of Medical Research》：Clinical-genomic characteristics of homologous recombination deficiency (HRD) in breast cancer: application model for practice

当前，同源重组缺陷（HRD）影响乳腺癌患者治疗，其检测方法存争议且费用高。研究人员开展乳腺癌 HRD 临床基因组特征研究。结果显示 BRCA1/2突变不能完全反映 HRD 状态，构建的模型可辅助 HRD 检测。该研究为乳腺癌个性化治疗提供新思路。

　　在乳腺癌的治疗领域，精准医疗一直是众多科研人员努力追求的目标。同源重组缺陷（HRD）作为乳腺癌治疗中的一个关键因素，正逐渐受到广泛关注。然而，目前针对 HRD 的检测面临诸多难题。一方面，现有的 HRD 检测方法，如 Myriad myChoice CDx 和 FoundationOne CDx，缺乏针对中国人群的前瞻性临床研究数据；另一方面，检测费用高昂，且检测标准和适用人群也存在争议。这使得 HRD 检测难以广泛应用，很多患者无法从中受益，精准治疗的推进也因此受阻。

为了解决这些问题，西安交通大学第一附属医院的研究人员开展了一项关于乳腺癌同源重组缺陷（HRD）临床基因组特征及应用模型的研究。该研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上。

研究人员为了深入探究 HRD 的相关特征，运用了多种关键技术方法。首先，他们从 208 例进行 HRD 基因检测的患者中筛选出 93 例乳腺癌患者作为研究对象。在 HRD 检测上，使用厦门艾德生物医药科技股份有限公司（AmoyDx）提供的 HRD Complete Panel 检测 HRD 状态，通过 HANDLE 技术构建基于扩增子的 DNA 文库，利用 Illumina NextSeq CN500 进行测序，由专业病理学家解读结果。同时，通过分析基因组中不同类型的拷贝数事件来计算基因组疤痕评分（GSS），并基于 NCCN 指南设计 HRD panel，运用下一代测序（NGS）检测 HRR 通路相关基因的体细胞突变。

研究结果如下：

• 基线人群特征：对 93 例患者按 HRD 状态分层后发现，HRD 阳性和阴性患者在年龄上无显著差异，但在肿瘤侧别、组织学分级、ER/PR/HER2 表达、分子亚型和 Ki-67 指数等方面存在显著差异。HRD 阳性患者更易出现右侧或双侧肿瘤、ER 阴性、PR 阴性、HER2 阴性表达、三阴乳腺癌（TNBC）分子亚型以及更高的 Ki-67 指数。
• BRCA^1/2状态与 GSS 的关系：在 103 例接受 HRD 检测的乳腺癌患者中，24 例有 BRCA^1/2致病或疑似致病突变，这些患者均为 HRD 阳性，且平均 GSS 显著高于无 BRCA^1/2突变的患者。总体上，23.3% 的患者有 BRCA^1/2突变，34.95% 的患者 HRD 阳性但无 BRCA^1/2突变，41.75% 的患者 HRD 阴性。
• 影响 GSS 和 HRD 状态的因素：单因素分析表明，HRD 状态与多种临床病理特征相关，如 ER、PR、HER2 状态、分子亚型、Ki-67 指数和组织学分级等。多因素逻辑回归分析显示，组织学分级、ER、PR、HER2 和 Ki-67 指数是 HRD 状态的重要预测指标。HER2 低表达或阳性患者患 HRD 的可能性较低，而较高的 Ki-67 指数与 HRD 风险增加相关。
• 模型建立与验证：基于多因素二元逻辑分析，将 HER2 和 Ki-67 作为 HRD 状态的重要预测指标建立预测模型。该模型的 ROC 曲线下面积（AUC）为 0.749，经 Bootstrap 重抽样（500 次重复）验证后，AUC 为 0.730，表明模型具有较高的预测准确性。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，BRCA^1/2突变状态并不能完全反映 HRD 状态。HRD 不仅存在于三阴乳腺癌患者中，在 Luminal A/B 亚型患者中也有一定比例存在。这一发现为乳腺癌的治疗提供了新的思路，HRD 检测应扩展到更广泛的乳腺癌亚型。同时，基于 HER2 和 Ki-67 建立的 HRD 预测模型，对于缺乏复杂分子检测能力的基层医疗机构意义重大，可辅助初步筛选适合 HRD 检测的患者，节省医疗资源。不过，该研究也存在局限性，如单中心回顾性研究、样本量较小、缺乏外部验证集以及未纳入其他可能的 HRD 驱动因素等。未来需要多中心、大样本的前瞻性研究来进一步验证和优化研究结果，建立更准确的预测模型，为临床决策提供更有力的支持。这项研究在乳腺癌精准治疗的道路上迈出了重要一步，为后续研究和临床实践提供了有价值的参考，有望改善乳腺癌患者的治疗效果和预后。