综述：NEK8——位于纤毛INV复合体核心的NIMA家族蛋白激酶

这篇综述系统梳理了NIMA家族激酶NEK8在纤毛INV（inversin）复合体中的核心作用，揭示了其通过磷酸化调控机制参与左右不对称发育、肾脏/肝脏/胰腺器官形成的关键功能。作者深入解析了NEK8与ANKS6、NPHP3等蛋白形成的多聚体复合物结构特征，并关联其突变导致的肾消耗病（NPHP）、肾-肝-胰发育不良（RHPD2）和常染色体显性多囊肾病（ADPKD）等纤毛病（ciliopathies）的分子病理机制，为相关疾病诊疗提供了新视角。

　　在细胞生物学与疾病研究的交叉领域，一个名为NEK8的NIMA家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶正引发广泛关注。这个分子量约75kDa的蛋白质由692个氨基酸构成，其独特之处在于同时具备N端激酶结构域和C端RCC1样调节域，通过灵活的连接区形成独立的功能模块。AlphaFold结构预测显示，与近亲NEK9不同，NEK8的两个结构域呈松散排列，这种构象特征暗示其可能采用独特的激活机制。

NEK8最引人注目的细胞定位是在初级纤毛近端区域，这里它作为INV复合体的核心组分发挥功能。这个多蛋白复合体以纤维状结构平行于轴丝分布，包含inversin、ANKS6和NPHP3等关键分子。超分辨率显微镜观察揭示，INV区室呈现动态的"纤维样"结构，长度约占纤毛总长的50%，其组装层级研究表明：inversin作为支架蛋白引导复合体定位，而NEK8与ANKS6形成稳定的亚复合体——ANKS6通过N端锚蛋白重复域结合NEK8激酶域，不仅激活其磷酸化活性，自身也成为关键底物。这种精密的组装机制确保了信号转导的特异性。

从功能角度看，NEK8/INV复合体在胚胎发育中扮演着"分子指挥家"的角色。其最明确的职能是调控左右体轴决定——NEK8缺陷小鼠表现出随机化的心脏偏侧和肾脏囊肿，这与人类患者中观察到的内脏逆位（situs inversus）表型高度一致。在器官形成方面，该复合体通过维持肾小管上皮细胞极性、抑制异常增殖来防止囊肿发生。研究显示，NEK8可能通过调控Hippo通路效应分子TAZ/YAP的核转位、影响多囊蛋白（PC1/PC2）稳定性，以及平衡Wnt/β-catenin信号来协调这些过程。

激酶活性的精确调控是NEK8功能的核心。不同于NEK9受RCC1域抑制的特点，NEK8表现出组成型活性，其Thr¹⁶²磷酸化可能通过激活环构象变化增强催化效率。尤其有趣的是，ANKS6被发现具有"双面间谍"特性：既是激酶激活剂又是其磷酸化底物，这种双向调控可能形成分子开关，响应纤毛微环境变化。而NPHP3则通过影响ANKS6磷酸化状态间接调节NEK8活性，构成精密的反馈回路。

当NEK8调控网络失衡时，将引发严重的临床后果。根据突变类型不同，可导致三类典型疾病：1）肾消耗病（NPHP9型），表现为进行性肾小管萎缩和髓质囊肿；2）肾-肝-胰发育不良2型（RHPD2），特征为多器官发育异常和胚胎致死；3）常染色体显性多囊肾病8型（ADPKD8），以双肾多发囊肿为特征。基因型-表型关联分析揭示，激酶域错义突变（如Arg⁴⁵Trp）多导致ADPKD，呈现显性负效应；而RCC1域突变（如Gly⁴⁴²Val）则引起NPHP，主要影响蛋白定位。最严重的截短突变会导致INV复合体完全解体，引发多系统发育缺陷。

关于NEK8的非纤毛功能也初现端倪。有证据表明其可能参与DNA损伤应答（DDR），通过调控ATR-CDK2轴维持基因组稳定性。此外，在癌细胞中NEK8过表达可能通过β-catenin信号促进增殖，这些发现拓展了对其病理机制的认知边界。

尽管取得了这些进展，NEK8研究仍存在诸多"未解之谜"：其生理激活信号尚未明确，除ANKS6外的真实底物网络仍待绘制，INV纤维样结构的组装动力学也有待阐明。解决这些问题不仅将深化对纤毛信号传导的理解，也为开发靶向NEK8的治疗策略奠定基础——鉴于NEK8在多种纤毛病中的核心地位，这些探索具有重要的转化医学价值。