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这篇综述聚焦 cGAS-STING 信号通路与代谢重编程的关联。STING 通路虽在激活抗肿瘤免疫上有潜力，但临床应用受限。文中探讨其与多种代谢途径的相互作用，挖掘 TME 中的代谢靶点，为基于代谢特征的个性化癌症治疗策略提供新思路。
一、引言
cGAS-STING 信号通路在连接 DNA 感知与先天免疫中意义重大，参与炎症、凋亡、自噬等过程，对肿瘤抑制有积极作用 。然而，在多种癌症类型中，STING 常发生表观遗传沉默。肿瘤内注射 STING 激动剂虽有助于抗肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗，但面临诸多挑战，如环二核苷酸（CDNs）亲水性强、不稳定，新型小分子 STING 激动剂存在生物利用度低和脱靶炎症反应等问题。
肿瘤细胞通过代谢重编程维持高增殖率，如沃伯格效应（Warburg effect）、脂质和氨基酸代谢重塑等，靶向肿瘤细胞代谢成为有前景的抗肿瘤疗法。近年来研究发现，STING 在代谢重编程中发挥关键作用，探索其与代谢在肿瘤微环境（TME）中的相互作用，对开发更有效的抗癌策略至关重要。
二、cGAS-STING 信号通路概述
环状 GMP-AMP 合酶（cGAS）作为细胞质 DNA 传感器，能识别细胞内异常 DNA 。结合 DNA 后，cGAS 发生构象变化并激活，催化生成第二信使环 GMP-AMP（cGAMP）。cGAMP 迅速结合内质网上的跨膜蛋白 —— 干扰素基因刺激蛋白（STING），引发 STING 构象改变、寡聚化，使其从锚定因子上解离，与转运因子相互作用，转运至高尔基体并聚合。
在高尔基体，STING 招募 TANK 结合激酶 1（TBK1）和转录因子干扰素调节因子 3（IRF3）形成信号体。IRF3 经 TBK1 磷酸化、二聚化后转移至细胞核，诱导 I 型干扰素基因表达 。此外，STING 还招募 IKK 和 NIH 激活核因子 κB（NF-κB）转录因子，驱动促炎细胞因子基因转录。最后，STING 经转运至溶酶体终止信号传导，这一过程与内体分选转运复合体（ESCRT）驱动的微自噬和衔接蛋白复合体 1（AP-1）介导的转运小泡形成有关 。
除 cGAS 感知胞质 DNA 激活 STING 外，其他细胞产生的 cGAMP 可通过间隙连接或细胞外基质 cGAMP 转运体激活 STING 。研究还发现了一种不依赖 cGAS 和 cGAMP 的 STING 激活模式，该模式需要溶酶体膜蛋白尼曼 - 皮克 C1 型蛋白（NPC1）缺失和固醇调节元件结合蛋白 2（SREBP2）的引导 。随着研究深入，STING 的非经典功能不断被发现，如参与不依赖干扰素的细胞自噬、未折叠蛋白反应（UPR）、凋亡和细胞衰老等过程 。
三、STING 与代谢的相互作用
- 脂质代谢与 STING 的相互调控
- 脂质代谢对 STING 的调节：长期暴露于过量脂质会引发 “脂毒性”，导致内质网应激、氧化应激和线粒体功能障碍。在多种疾病进展中，脂毒性分子可通过线粒体损伤和线粒体 DNA（mtDNA）释放激活 STING 。例如，游离脂肪酸（如棕榈酸）能直接诱导代谢应激，激活 STING 通路 。肉碱乙酰转移酶（CRAT）缺乏会增强胆固醇分解代谢，导致胆汁酸中间体积累，引发 mtDNA 应激，激活 cGAS-STING 通路 。ATP 柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制可调节细胞脂质代谢，使多不饱和脂肪酸（PUFAs）积累并过氧化，诱导 mtDNA 释放，激活 cGAS-STING 通路 。此外，肝脏 X 受体（LXRs）可通过调节鞘磷脂磷酸二酯酶酸性样 3A（SMPDL3A）的表达，影响 cGAMP 的降解，进而调控 STING 激活 。在巨噬细胞中，短链脂肪酸（SCFA）通过与 G 蛋白偶联受体 GPR43 结合，促进 mtDNA 转移至胞质，激活 cGAS-STING 信号 。
- STING 对脂质代谢的影响：在炎症环境下，STING 通过下游炎症信号 IFN 和 NF-κB 调节脂质代谢相关基因转录，许多研究观察到 STING 激活时会出现脂质积累 。在尤因肉瘤中，STING 激活导致胆固醇生物合成减少和胆固醇流出增加 。STING 还可抑制脂肪酸去饱和酶 2（FADS2）的活性，直接抑制 PUFAs 和长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFAs）的生物合成 。此外，STING 在脂肪自噬和脂肪酸氧化过程中也发挥着重要调节作用 。
- 葡萄糖代谢与 STING 的相互调控
- 葡萄糖代谢对 STING 的调节：钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）在恶性癌细胞中广泛表达，NOP2/Sun 结构域包含蛋白 2（NSUN2）是肿瘤细胞中的葡萄糖传感器，可抑制 cGAS-STING 通路 。机制上，葡萄糖与 NSUN2 结合，促进其寡聚化和激活，维持 TREX2 的 m5C RNA 甲基化，限制胞质双链 DNA 积累，抑制 cGAS-STING 通路 。SGLT2 抑制剂可通过抑制 AKT 磷酸化激活 STING，阻断肿瘤发生 。在树突状细胞中，糖酵解产生的 ATP 可激活 STING 信号，稳定和积累缺氧诱导因子 1α（HIF-1α），进而诱导糖酵解酶表达，增强糖酵解，形成正反馈回路，促进抗肿瘤免疫反应 。此外，AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）在葡萄糖缺乏时激活，可磷酸化 TBK1，增强 STING 信号 。衣康酸（Itaconate）则可通过多种机制抑制或激活 STING，其作用机制较为复杂 。
- STING 对葡萄糖代谢的影响：STING 可调节某些靶向糖酵解或葡萄糖转运的转录因子活性，进而调控糖酵解 。例如，STING 激活促使 IRF3 磷酸化并转移至细胞核，结合 6 - 磷酸果糖 - 2 - 激酶 / 果糖 - 2,6 - 二磷酸酶 3（PFKFB3）的启动子区域，增强其转录，促进糖酵解 。STING 还可通过促进信号转导和转录激活因子 3（STAT3）的磷酸化，增强上皮细胞的糖酵解 。此外，STING 激活可触发 AMPK 磷酸化，促进葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）转位至细胞膜，增强细胞对葡萄糖的摄取 。在免疫细胞中，STING 可调控巨噬细胞极化，影响糖代谢 。在脂肪细胞中，STING 也参与胰岛素分泌和胰岛素抵抗的调节过程 。
- 核酸代谢与 STING 的关系：cGAS-STING 信号通路与核酸的修饰、修复和降解紧密相关 。在携带突变异柠檬酸脱氢酶 1（mIDH1）的癌症中，mIDH1 功能受损，产生致癌代谢物（R）-2 - 羟基戊二酸（R-2HG），抑制 DNA 去甲基化酶 Ten-eleven 易位蛋白 2（TET2），阻碍干扰素 -γ（IFNγ）诱导基因的表观遗传激活，促进肿瘤免疫逃逸 。抑制 mIDH1 可降低 R-2HG 水平，恢复 TET2 活性，激活 cGAS-STING 信号通路 。此外，MutL 同源蛋白 1（MLH1）缺陷、磷脂酶 D3（PLD3）和 PLD4 功能异常以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平变化等，都可通过影响核酸代谢，调控 cGAS-STING 信号通路 。
- 氨基酸代谢与 STING 的相互作用：STING 激活诱导的 IFN-I 可激活肿瘤微环境中的吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO），使色氨酸（Trp）分解代谢为犬尿氨酸（Kyn） 。在膀胱癌中，化疗增强 IDO1 活性，Kyn 作为配体激活芳香烃受体（AhR），促进 AhR、STING 和 CUL4B/RBX1 E3 连接酶形成复合物，导致 STING 经泛素 - 蛋白酶体途径降解 。丝氨酸缺乏、精氨酸饥饿和赖氨酸分解代谢等氨基酸代谢变化，也可通过影响线粒体功能、DNA 损伤修复等过程，激活或抑制 cGAS-STING 信号通路 。
四、STING 的抗肿瘤功能
作为细胞内 DNA 识别的关键成分，cGAS-STING 通路主要通过触发 IFN-I 表达，增强肿瘤免疫原性，促进不同免疫细胞发挥抗肿瘤功能 。STING 可促进树突状细胞成熟，恢复其抗原呈递功能，进一步促进 CD8+T 细胞增殖和激活 。同时，STING 激活可促进自然杀伤细胞（NK 细胞）浸润肿瘤组织，增强其抗肿瘤作用 。此外，STING 还能促进 M1 型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化，减少髓源性抑制细胞（MDSCs）的激活和聚集，对肿瘤微环境产生积极影响 。在某些情况下，STING 还可通过自噬作用杀伤肿瘤细胞 。
然而，cGAS-STING 通路对肿瘤免疫的调节具有两面性 。在多种肿瘤中，STING 激活可导致免疫逃逸和转移，促进肿瘤生长 。例如，在部分乳腺癌和卵巢癌患者中，STING 表达增加与肿瘤复发风险上升相关 。STING 还可促进食管鳞状细胞癌（ESCC）进展，诱导 T 细胞死亡，抑制 NK 细胞增殖和抗肿瘤反应，增加调节性 T 细胞，导致肿瘤微环境免疫抑制 。
五、STING 激动剂在癌症治疗中的应用
- 环状二核苷酸类激动剂：环状二核苷酸（CDNs）是 cGAS 的主要酶促产物，包括 cGAMP、c-di-GMP、c-diAMP 等及其变体 。目前研究致力于开发非水解性 CDN 衍生物，以有效模拟天然 cGAMP 。例如，2′,3′-cGAMP 与 STING 结合力强，c-di-GMP 可引发 Th1 和 Th2 的平衡免疫反应，有潜力作为疫苗佐剂 。但 CDNs 存在药代动力学特性差、代谢稳定性低、细胞摄取有限等问题，且因其强亲水性和负电荷，临床应用多依赖肿瘤内给药，限制了其广泛应用 。此外，还需评估其在肿瘤微环境中诱导免疫细胞凋亡带来的安全性问题 。
- 非核苷酸小分子激动剂：非 CDN STING 激动剂对 CDN 降解水解酶具有更高抗性，体内代谢稳定性更强，可全身给药 。如 5,6 - 二甲基呫吨酮 - 4 - 乙酸（DMXAA）和黄酮乙酸（FAA）最初作为血管破坏剂开发，虽在临床前研究中有效，但因不能结合人 STING 而在临床试验中失败 。不过，近期研究发现 DMXAA 在高剂量下可作为人 STING 的部分激动剂 。此外，还开发了一些 DMXAA 衍生物，如 10 - 羧甲基 - 9 - 吖啶酮（CMA）和 α - 山竹黄酮，其中 α - 山竹黄酮对人 STING 的激活效率高于小鼠 STING 。以酰胺苯并咪唑（ABZI）为基础的化合物能以开放构象结合 STING，激活人和小鼠 STING，部分化合物抗肿瘤活性强 。还有如 SR-717、MSA-2 等非核苷酸小分子激动剂也展现出一定的应用潜力，其中 MSA-2 是首个适用于口服给药的 STING 激动剂，与抗 PD-L1 抗体联合使用时，在多种癌症模型中显示出显著的长期抗肿瘤免疫效果 。
- 其他激动剂：cGAS-STING 通路的间接激动剂通常通过抑制外核苷酸焦磷酸酶磷酸二酯酶 1（ENPP1）、促进细胞内活性氧（ROS）产生和转录调节发挥作用 。开发的一些 ENPP1 抑制剂可对抗其对 STING 信号的负调控，但这些抑制剂药代动力学参数不佳，限制了临床应用 。氧化铁纳米颗粒（IONPs）已用于癌症诊断和药物递送，将其与 STING 激动剂 MSA-2 结合，可增强 STING 通路激活，在黑色素瘤和结直肠癌模型中显示出抗肿瘤疗效 。
六、肿瘤微环境中激活 STING 的潜在代谢靶点
- 脂质代谢靶点：许多靶向磷脂酰肌醇 4 - 磷酸（PI4P）代谢的药物可提高 TGN 处 PI4P 水平，促进 STING 激活，如 BF738735、伊曲康唑和 OSBP 抑制剂等 。然而，靶向 PI4P 需谨慎微调，因其可能促进恶性分泌表型 。肿瘤细胞胆固醇水平较高，开发靶向细胞胆固醇水平的药物成为抗肿瘤策略之一 。他汀类药物可限制多种癌症进展，Methyl-β - 环糊精（MBCD）可限制癌细胞存活，参与 STING 激动剂诱导的抗肿瘤免疫 。但高剂量 MBCD 可能抵消抗肿瘤反应，因此精准调节内质网和高尔基体 TGN 的胆固醇水平对驱动 STING 介导的抗癌免疫至关重要 。此外，靶向胆固醇代谢酶的药物，如洛美他派（lomi），可通过抑制微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP），减少胆固醇生物合成，激活 STING 信号，克服循环肿瘤细胞逃逸 。不过，LXR 激活虽可调节调节性 T 细胞丰度、阻断肿瘤转移，但也会上调 SMPDL3A 表达，降解 cGAMP，抑制 STING 诱导的免疫反应 。因此，LXR 对 STING 在肿瘤微环境中的调节机制仍需进一步探索 。SREBP 在维持肿瘤生长中起重要作用，SREBP2 可促进 STING 信号，但过度抑制 SREBP 可能导致肿瘤细胞代谢适应和治疗耐药，维持肿瘤微环境中 SREBP 的稳态对调节胆固醇代谢和免疫细胞功能至关重要 。大多数肿瘤中 ACLY 表达上调，ACLY 抑制剂可通过脂质过氧化促进 cGAS-STING 信号，但脂质过氧化产物 4 - 羟基壬烯醛（4-HNE）会抑制 STING 激活 。ACLY 抑制和 PUFAs 还可能导致肿瘤免疫抑制，其对抗肿瘤免疫的影响需进一步研究 。
- 葡萄糖代谢靶点：糖酵解重编程是激活的树突状细胞的代谢特征，促进糖酵解依赖的 ATP 产生可增强 STING 活性，加速 HIF-1α 介导的糖酵解，促进树突状细胞的抗肿瘤功能 。HIF-1α 是潜在的促进抗癌治疗的靶点，靶向 HIF-1α 可消除 PD-L1 介导的免疫逃逸 。衣康酸是连接巨噬细胞免疫和代谢的重要代谢物，虽可通过烷基化 STING 阻断免疫反应，但对其在肿瘤微环境中对 STING 的影响研究较少 。越来越多研究表明，衣康酸有助于肿瘤生长，阻断 IRG1 - 衣康酸轴可有效抑制肿瘤进展 。未来探索靶向 IRG1 是否能增强 STING 介导的抗肿瘤免疫具有重要意义 。
- 氨基酸代谢靶点：肿瘤细胞的旺盛增殖需要大量氨基酸，靶向氨基酸代谢通过 cGAS-STING 信号通路调节抗肿瘤免疫具有潜力 。色氨酸是 T 细胞激活和增殖所必需的氨基酸，肿瘤细胞通过上调色氨酸摄取、代谢和 IDO 表达，利用 IDO1-AhR-STING 负反馈调节机制逃避免疫监视 。抑制色氨酸 - IDO 途径可减少肿瘤转移，增强 CD8+T 细胞功能 。肿瘤细胞精氨酸合成缺陷，依赖外源精氨酸，精氨酸饥饿治疗可激活 cGAS-STING 通路 。研究发现，精氨酸剥夺可诱导免疫细胞浸润 。非必需氨基酸丝氨酸被认为促进肿瘤发生，抑制肿瘤细胞中的丝氨酸可发挥抗肿瘤作用 。丝氨酸剥夺可激活 cGAS-STING 抑制肿瘤生长，但正常外源丝氨酸水平对淋巴细胞增殖和巨噬细胞激活至关重要，因此需控制外源丝氨酸的供应 。
七、讨论
cGAS-STING 通路不仅在胞质 DNA 感知中发挥作用，还成为调节细胞生物能量学和免疫反应的核心代谢调节因子 。STING 可直接调节糖酵解、脂质代谢和线粒体动力学，但其代谢后果因组织和癌症类型而异 。例如，肝脏中的 STING 促进脂质积累，而在脂肪细胞中，它通过 TBK1 介导的胰岛素受体磷酸化破坏胰岛素信号 。了解这种异质性对开发针对性疗法至关重要 。
肿瘤微环境中的代谢重编程对 STING 激活既带来机遇也带来挑战 。胆固醇、PI4P 和脂质过氧化产物等作为关键检查点，调节 STING 的转运、翻译后修饰和信号体组装 。代谢酶的区室化产生不同的代谢物池，对 STING 进行差异调节 。然而，代谢物的双重作用增加了治疗的复杂性，如 ACLY 抑制诱导的 PUFA 积累可激活 STING，但过量脂质过氧化产生的免疫抑制醛类（如 4-HNE）会抑制 STING 激活 。平衡促炎和抗炎脂质信号仍是治疗中的难题 。
STING 激动剂的临床应用受药代动力学挑战和免疫相关毒性限制 。靶向肿瘤微环境中的代谢脆弱点为增强 STING 激活、减少全身副作用提供了有前景的策略 。纳米颗粒递送系统可改善 CDNs 的稳定性和肿瘤特异性，非核苷酸激动剂可利用酸性肿瘤微环境进行选择性激活，但长期安全性仍需验证 。代谢佐剂（如 ACLY 抑制剂、SGLT2 拮抗剂和 IDO1 阻断剂）可与 STING 激动剂协同作用，诱导免疫原性应激，逆转免疫抑制反馈回路 。未来研究需关注组织特异性代谢适应，优化联合治疗方案，利用先进递送系统将临床前研究成果转化为临床可行的疗法 。通过整合代谢<
