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本文是一篇关于 STING 信号通路的综述。STING 信号通路在多种疾病中发挥重要作用，尤其在中枢神经系统（CNS）疾病方面。文章详细阐述了其激活途径，探讨了它与脑肿瘤、中风、退行性疾病等的关联，还讨论了相关药物治疗及前景，极具研究价值。
STING 信号通路概述
STING（Stimulator of Interferon Genes）信号通路在机体生理病理过程中至关重要，它存在经典和非经典激活途径。
- 经典 cGAS-STING 通路：cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）作为胞质 DNA 传感器，能识别外源 DNA（如来自死亡细胞、外泌体、DNA 病毒、逆转录病毒和细菌的 DNA）以及线粒体 DNA（mtDNA）。cGAS 含有长氨基末端非结构化区域和核苷酸转移酶结构域，与双链 DNA 的糖磷酸骨架结合后被激活，促使 ATP 和 GTP 环化形成第二信使 2′3′-cGAMP。2′3′-cGAMP 转移到内质网激活 STING，随后 STING 转移至内质网 - 高尔基体中间区室并形成四聚体。激活的 STING 可参与经典和非经典 NF-κB 信号通路。在经典通路中，招募 IKK（IκB kinase）复合物，使 IκBα 磷酸化，释放 RELA（p65）/p50 二聚体并转移到细胞核，启动促炎基因转录；在非经典通路中，激活 NF-κB 诱导激酶（NIK，mitogen-activated protein kinase kinase kinase 14，MAP3K14），使 IKKα 磷酸化，将 p100 加工成 p52，RELB/p52 二聚体激活不同转录程序 。此外，STING 还可被 TBK1（tank-binding kinase 1）磷酸化，招募干扰素（IFN）调节因子 3（IRF3），诱导 I 型干扰素（IFN-I）和其他细胞因子表达，之后 STING 会被转运到囊泡，经 Rab7 阳性内溶酶体降解。
- 非经典 cGAS 或 cGAMP 非依赖的 STING 通路：除经典激活方式外，STING 还能通过多种 cGAS 或 cGAMP 非依赖的方式激活。如 Armadillo - 样螺旋结构域包含蛋白 3 在 cGAMP 触发的易位后，与高尔基体上的 STING 相互作用，招募磷脂酰肌醇 4 - 激酶 β（PI4KB）合成 PI4P，异常升高的细胞 PI4P 可导致 cGAS 非依赖的 STING 激活；Niemann - Pick C1 缺失会阻断 STING 的溶酶体降解，增加 STING 信号；E3 泛素连接酶 TRIM29 可直接泛素化 STING，促进其溶酶体降解，TRIM29 缺乏则会稳定 STING 并放大其信号。此外，DNA 结合蛋白 IFI16、DNA 损伤反应因子 ATM 和 PARP-1 等也能诱导 cGAS 非依赖的 STING 激活，还有一些病原体可触发 STING 但不激活 cGAS，不过目前对 cGAS 和 cGAMP 非依赖的 STING 激活方式仍了解有限。
STING 在中枢神经系统疾病中的作用
- 脑肿瘤
- 抗肿瘤作用：STING 信号在脑肿瘤中意义重大，多数神经母细胞瘤细胞系缺乏功能性的 cGAS-STING 途径胞质 DNA 感知。STING 主要通过增强肿瘤微环境中 IFN-I 信号发挥抗肿瘤作用，IFN-I 主要来源于小鼠原发性胶质瘤中 CD11b?的脑浸润白细胞 。多种因素如 PP2Ac/STRN4、PTEN 等可调节 STING/IFN-I 信号通路，缺氧、锰等则会损害该信号通路。此外，STING 还可通过促进适应性免疫细胞（T 细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞）浸润发挥作用，多种治疗策略如联合 CD47 阻断剂和替莫唑胺、抑制 N-Myc 等可通过 STING 信号增加 T 细胞激活和招募 。在动物实验中，STING 激动剂（如 IACS-8779 和 8803）展现出良好疗效，部分 STING 激动剂（如 ADU-S100（MIW815）和 MK-1454）已进入晚期实体瘤的 I/II 期临床试验，但单药治疗效果有限，联合治疗策略（如与 PD-1 抑制剂或放疗联合）可增强抗肿瘤反应。不过，STING 调节剂存在物种特异性效应，将临床前结果转化为人类治疗方案仍面临挑战。
- 肿瘤脑转移：Protocadherin 7 可促进基于连接蛋白 43 的癌细胞 - 星形胶质细胞间隙连接的组装，使脑内转移性癌细胞将 cGAMP 转移到星形胶质细胞，激活 STING 途径并释放炎症细胞因子，促进癌细胞存活、生长和增殖；染色体分离错误导致的染色体不稳定和微核破裂，会激活 cGAS-STING 途径和下游非经典 NF-κB 途径，促进癌细胞侵袭和转移。STING 激活对肿瘤的作用可能与激活强度或细胞类型有关，其在肿瘤转移治疗中具有潜在价值。
- 中风
- 小胶质细胞与神经炎症：小胶质细胞是中枢神经系统的主要常驻免疫细胞，STING 在小胶质细胞中主要表达。蛛网膜下腔出血后，cGAMP 从神经元转移到小胶质细胞，激活小胶质细胞的 IFN-I 反应；缺血性中风和蛛网膜下腔出血后，小胶质细胞 STING 表达显著上调。STING 激活可使小胶质细胞向 M1 表型极化，抑制 cGAS 或 STING 则促进其向 M2 表型转变，发挥抗炎作用。多种因素如 mtDNA、组蛋白去乙酰化酶 3、神经保护因子等可通过调节 cGAS-STING 途径影响小胶质细胞极化和神经炎症。
- 氧化应激、自噬与凋亡：STING 抑制可减少 NLRP3 炎性小体活性和炎症细胞因子产生，改善神经炎症、氧化应激、神经元凋亡、小胶质细胞焦亡和神经行为缺陷；cGAS-STING 途径可通过 NCOA4 介导的铁蛋白自噬加重炎症、自噬、凋亡和氧化应激，恶化脑缺血 / 再灌注损伤；一些药物如人参皂苷 Rd、25 - 羟基胆固醇等可通过调节 cGAS-STING 途径减轻脑损伤；此外，激活 cGAS/STING 信号在新生儿缺氧缺血大鼠模型中会导致延迟性神经退行性变，而阻断该途径可促进髓鞘再生，有助于中风后功能恢复。
- 血管破坏与血脑屏障（BBB）破坏：中风后中性粒细胞在脑内积聚，释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs），激活 STING 及下游信号分子，导致血管重塑和再血管化受损，NETs 还可促进组织型纤溶酶原激活剂诱导的脑出血，破坏血脑屏障完整性；抑制 Peptidylarginine deiminase 4 可减少 STING 介导的 IFN-I 反应，减轻血脑屏障破坏，增强血管再生和修复；靶向 NETs 或 cGAS-STING 信号有望成为保护中风后血管和血脑屏障的治疗方法。
- 退行性疾病
- 人类神经退行性疾病：在帕金森病（PD）患者的黑质致密部、肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的脊髓样本、共济失调毛细血管扩张症（A-T）患者的外周血和血浆以及阿尔茨海默病（AD）患者和老年小鼠大脑中，均观察到 STING 和相关分子表达的变化。应用 STING 抑制剂 H-151 可有效抑制 5×FAD 小鼠中 cGAS-STING 途径的激活，IFN-β 治疗可使某些患者的 IFI16 和 STING 表达水平降低，这表明 STING 及其相关信号通路在人类神经退行性疾病中发生改变，靶向 STING 具有治疗潜力。
- 线粒体功能障碍：线粒体功能障碍是退行性疾病的标志，神经退行性变过程中，mtDNA 损伤和线粒体膜电位降低，导致更多 mtDNA 进入细胞质，激活 cGAS/STING/IRF3 途径和病理性炎症反应，引起突触丢失和神经退行性变。外源性褪黑素、METTL14、二甲双胍等可通过调节 cGAS-STING 途径改善线粒体功能和神经退行性变，但 STING 在帕金森病相关突变体中的作用仍不明确。
- 炎症：cGAS-STING 信号在多种神经退行性疾病中促进神经炎症和神经退行性变，如在 PD 中，STING 激活可诱导神经炎症、多巴胺能神经元变性和 α - 突触核蛋白病理；在 AD 中，小胶质细胞 DNase II 缺乏可通过激活 cGAS-STING-IFN-I 途径引发神经炎症等。同时，STING 也受上游信号分子调节，调节 STING 信号改善神经炎症在神经退行性疾病治疗中具有重要潜力。
- 共济失调毛细血管扩张症（A-T）：A-T 是由 ATM 基因双等位基因突变引起的罕见隐性遗传病，导致进行性神经功能衰退。ATM 激酶参与调节 DNA 双链断裂反应，ATM 缺乏会导致细胞质 DNA 积累、STING 激活和小胶质细胞过度激活，抑制 ATM 可激活 STING 信号，增强抗肿瘤和癌症治疗效果。在 A-T 成纤维细胞中，cGAS-STING 信号和 IFN 刺激基因表达升高，抑制 cGAS-STING 信号可减轻 A-T 脑类器官的神经病理学和过早衰老。
- 其他方面：胶质细胞对神经退行性变有显著影响，STING 诱导的 IFN-I 可影响小胶质细胞表型，加剧疾病进展；删除小胶质细胞 cGAS 可抑制斑块形成，防止认知障碍；增加的 STING 表达与多种神经退行性疾病相关，一些药物可通过调节 STING 信号发挥神经保护作用。
- 颅内感染
- 单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）感染：IFN-I 可保护大脑免受病毒感染，STING 在 HSV-1 感染后产生抗病毒 IFN-I 中起关键作用，cGAS 或 STING 缺陷的小鼠病毒载量增加，易患疱疹性脑炎。STING 激动剂 DMXAA 可通过增加 IFN-I 产生减少病毒复制，HSV-1 感染小胶质细胞在不同病毒载量下会引发不同反应，且 STING 激活还可通过不依赖 IFN 的机制诱导自噬介导的病毒颗粒降解。此外，一些蛋白和小分子如 MAMDC2、TRIM18、HSV-1 VP1 - 2、白藜芦醇等可调节 STING 信号，影响 HSV-1 感染过程。
- 其他感染：日本脑炎病毒感染会导致 STING 等相关分子上调，诱导抗病毒免疫反应；在 Rasmussen 脑炎中，STING 等产生水平较低，抗病毒先天免疫激活不足；微生物激活 STING 信号需要 TRIF 参与，STING 激动剂在缺乏 TRIF 时无法诱导相关基因表达。西尼罗河病毒脑炎、寨卡病毒感染等也与 STING 信号通路相关，靶向 STING 信号通路和 STING 介导的 IFN-I 反应是减轻颅内病毒感染的有益治疗策略。
- 创伤性脑损伤（TBI）：IFN-I 与 TBI 神经病理学的发生和发展相关，其经典激活由 cGAS-STING 信号介导，是神经炎症、认知障碍、神经组织损伤和自噬功能障碍的关键组成部分。STING 信号在周围免疫细胞和小胶质细胞中驱动早期炎症反应，抑制 STING 可减轻神经炎症；TBI 后异常内质网应激激活神经元 STING 信号，导致 IFN-I 释放，引起白质损伤；STING 信号还影响 TBI 后的程序性细胞死亡，抑制 NETs 形成可减轻神经炎症和细胞凋亡，适度运动可通过抑制 STING 途径改善 TBI 后的相关症状。此外，TBI 存在性别差异，进一步研究 STING 信号机制对改善 TBI 治疗具有重要意义。
讨论与结论
近年来，STING 信号通路受到越来越多的关注。尽管对其非经典激活途径了解有限，且 STING 从内质网到高尔基体的转运及进入溶酶体降解的具体机制尚待进一步研究，但靶向 STING 信号通路的研究不断发展。STING 激动剂和抑制剂在多种疾病治疗中具有潜在应用价值，纳米颗粒作为药物递送系统可有效跨越血脑屏障，提高药物疗效，但目前其临床应用仍面临挑战，需要进一步评估其在中枢神经系统疾病中的副作用和毒性。此外，STING 编码基因存在多种等位基因，不同种族的 TMEM173 基因型和 STING 蛋白表达存在差异，小鼠和人类 STING 也有显著不同，未来研究应更多关注人类 STING，加强相关临床试验。虽然 STING 信号通路的研究充满挑战，但靶向该通路在疾病治疗中具有巨大潜力和广阔前景。
