USP3通过去泛素化稳定DNM1L调控线粒体动态平衡促进胆囊癌发展的机制研究

本期推荐：郑州大学第一附属医院团队发现USP3-DNM1L轴通过去泛素化作用调控线粒体分裂，促进胆囊癌（GBC）增殖和肝转移。研究结合转录组与代谢组分析，揭示DNM1L过表达导致线粒体功能障碍并扰乱DNA合成及氨基酸代谢通路，为GBC治疗提供新靶点。

　　胆囊癌作为胆道系统最常见的恶性肿瘤，其5年生存率在IV期患者中仅为3%，肝转移是导致预后极差的关键因素。线粒体作为细胞能量工厂，其动态平衡异常与肿瘤发生发展密切相关，但DNM1L（线粒体分裂关键蛋白）在胆囊癌中的作用机制尚未阐明。郑州大学第一附属医院团队在《Biology Direct》发表的研究，首次揭示USP3通过去泛素化稳定DNM1L促进胆囊癌进展的分子机制。

研究采用8例临床样本建立队列，通过透射电镜观察线粒体形态，结合CCK-8、Transwell实验评估细胞增殖迁移能力，构建裸鼠异种移植和肝转移模型验证体内功能。关键机制研究采用Co-IP验证USP3与DNM1L相互作用，CHX追踪实验检测蛋白半衰期，并整合转录组和代谢组学分析通路变化。

结果部分：1. 临床样本显示DNM1L在胆囊癌组织中显著上调（Log₂FC=1.4），诱导GBC-SD和NOZ细胞增殖（EDU阳性率增加2.3倍）并抑制凋亡（cleaved caspase3降低60%）。2. 线粒体功能实验证实DNM1L导致ATP产量下降42%、ROS升高1.8倍，透射电镜显示线粒体碎片化比例增加75%。3. 动物实验中DNM1L过表达使肿瘤体积增大50%，肝转移结节数增加3倍。4. 机制上USP3通过切割K48连接的多聚泛素链（降低65%泛素化水平）稳定DNM1L，关键结合域为DNM1L的1-302aa GTP酶结构域。5. 多组学联合分析发现DNM1L扰动谷氨酸代谢（L-谷氨酸降低2.1倍）和嘧啶合成通路。

该研究不仅阐明USP3-DNM1L轴通过"去泛素化-线粒体分裂-代谢重编程"级联反应促进胆囊癌进展的完整机制，还发现DNM1L过表达导致特征性代谢物改变，为开发针对线粒体动态平衡的靶向疗法提供理论依据。特别值得注意的是，研究首次将USP3的去泛素化功能与线粒体形态调控相关联，为理解胆囊癌肝转移的分子基础开辟了新视角。