综述：纳米敏化剂辅助声动力疗法治疗乳腺癌

这篇综述聚焦乳腺癌治疗，详细阐述了声动力疗法（SDT）。它介绍了 SDT 的作用机制，探讨了通过纳米敏化剂提升其疗效的策略，包括结构修饰、靶向富集等，还总结了 SDT 联合其他疗法的应用，为乳腺癌治疗研究提供了全面参考。

　　

乳腺癌现状与治疗困境

乳腺癌已成为全球最常见的癌症，严重威胁女性健康。它具有高度异质性，存在多种亚型，不同亚型在临床、病理和分子特征上差异显著 。目前的治疗手段，如手术、化疗、放疗、免疫治疗、内分泌治疗和靶向治疗等，虽能提高患者生存率，但仍存在诸多问题。例如，对于非浸润性乳腺癌，5 年生存率可达 99%，然而一旦发展为浸润性且发生区域淋巴结转移，5 年生存率降至 85%，若出现远处转移，生存率更是低至 27% 。这主要归因于肿瘤微环境（TME）的复杂性和癌细胞对治疗的耐药性，同时 “冷” 的 TME 还会抑制免疫细胞激活，降低免疫治疗效果，因此急需开发新的治疗策略。

声动力疗法（SDT）概述

声动力疗法（SDT）作为一种新兴的肿瘤治疗策略，具有非侵入性、高度可控、能深层组织穿透和靶向性强等优点。其原理是利用超声（US）激活在肿瘤组织中选择性积累的声敏剂，声敏剂被激活后产生活性氧（ROS），从而靶向破坏肿瘤细胞，同时最大程度减少对周围正常组织的损伤 。SDT 通常使用低强度脉冲超声，强度范围在 0.5 至5Wcm?2，频率范围为 0.035 至 3 MHz 。不过，SDT 在乳腺癌治疗中的应用仍处于临床前阶段，主要原因是当前声敏剂存在诸多局限性，如有机声敏剂肿瘤积累差、声稳定性低，无机声敏剂生物安全性欠佳且电子（e?）和空穴（h+）容易快速复合，限制了 ROS 的产生 。此外，肿瘤微环境中的缺氧和高谷胱甘肽（GSH）浓度也极大地制约了 SDT 的疗效。

SDT 的作用机制

1. 空化效应：在超声刺激下，组织中的液体形成微小气泡，进而引发空化、成核、生长和微气泡破裂。声动力疗法中的声敏剂由惯性空化激活，足够的声强会使微气泡迅速破裂，向周围环境释放高浓度能量，产生高温高压，破坏细胞膜结构和酶活性，导致细胞死亡。同时，微气泡破裂还会产生高剪切力，对细胞造成机械损伤。
2. ROS 生成：ROS 的产生主要涉及声致发光和热解过程。微气泡破裂释放的能量促进声致发光，激发声敏剂。当激发态的声敏剂回到基态时，会向氧气（O2）释放能量，形成超氧阴离子（?O2?）和单线态氧（1O2）等 ROS 。此外，释放的能量还能使附近的水（H2O）发生热解反应，产生羟基自由基（?OH） 。ROS 可通过对细胞内生物分子，如蛋白质、酶、脂质和 DNA 的氧化损伤，导致细胞损伤和死亡。
3. 分子机制：不同因素会影响 SDT 在乳腺癌治疗中的机制，包括细胞类型、模型、声敏剂和超声参数等 。研究发现，许多声敏剂主要集中在线粒体，表明线粒体是 SDT 诱导细胞毒性的主要靶点。在超声照射下，声敏剂激活产生的 ROS 会损伤线粒体膜，导致线粒体膜电位（MMP）下降和线粒体肿胀 。同时，凋亡相关蛋白，如 caspase-3 和 caspase-9 的表达增加，DNA 损伤加剧，共同诱导乳腺癌细胞凋亡 。自噬在 SDT 中具有两面性，它既可以为细胞存活提供能量，导致对 SDT 诱导的细胞死亡产生抗性，促进乳腺癌进展；也能通过抑制自噬增强 SDT 的治疗效果 。此外，SDT 诱导的 ROS 还能触发铁死亡，促进乳腺癌细胞死亡，铁死亡是一种不同于坏死、凋亡和自噬的程序性细胞死亡方式，在调节肿瘤细胞对治疗的敏感性方面发挥着重要作用。

纳米敏化剂增强 SDT 疗效的策略

1. 声敏剂的结构修饰：为提高 SDT 效率，研究人员采用了多种纳米系统对传统声敏剂进行结构和组成上的改进 。例如，金属 - 有机框架（MOFs）具有结构可调性、多孔性和高负载下分离有机光敏剂的能力 。将二维（2D）纳米级金属 - 有机层（MOL）与（TBP）偶联，构建的 TBP@MOL 声敏剂具有更好的生物利用度，能克服 TBP 的聚集诱导猝灭（ACQ），并通过促进三线态 - 三线态能量转移（TTET）有效增强单线态氧的产生，在乳腺癌治疗中展现出比三维（3D）纳米级金属 - 有机框架 Hf - TBP 和游离 TBP 更好的声动力效果 。此外，通过构建立方共价有机框架（COF）负载卟啉单体得到 CTP，其在弱酸性条件或超声照射下稳定性良好，且能实现光热转换，与增强的 SDT 结合有效损伤乳腺癌细胞 。纳米材料还能解决无机声敏剂中e?和h+快速复合的问题，如压电半导体材料可通过超声诱导的压电场促进电荷载流子分离 。用MnOx修饰并经大豆磷脂（SP）功能化的压电铋氧氯化物纳米片（BiOCl NSs）构建的 M - BOC@SP NSs 声敏剂，在超声照射下能增强 ROS 的产生，同时MnOx还具有多种类酶活性，可下调细胞内谷胱甘肽水平，分解过氧化氢（H2O2）产生O2和?OH，显著促进 ROS 生成并改善肿瘤缺氧 。通过金属掺杂等缺陷工程也能抑制e??h+复合，如铁掺杂的缺氧铋钨酸盐纳米片（BWO - Fe NSs），不仅能通过动态更新的压电势促进e?和h+的反向迁移，还具有 Fenton 反应性，将H2O2转化为?OH，增强对难治性乳腺癌的抑制效果 。
2. 声敏剂在乳腺癌中的靶向聚集：为实现对肿瘤细胞的靶向杀伤，研究人员设计了能在肿瘤部位靶向聚集和释放的声敏剂 。通过肿瘤靶向配体修饰和声敏剂对肿瘤微环境（如弱酸性和高 GSH 浓度）的响应性释放来实现这一目标 。例如，Liu 等人设计的 1 - Zn - 螯合脱镁叶绿酸 a（1 - Zn - PPA）和 1 - NLG 共同组装成的球形纳米颗粒 1 - NPs，通过肿瘤靶向配体环精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（cRGD）主动靶向肿瘤 。肿瘤细胞中高表达的 GSH 会导致二硫键还原，触发 1 - NPs 分解，释放出小分子 Zn - PPA - SH 和 NLG919，Zn - PPA - SH 与内源性白蛋白结合产生 ROS，在超声和 671 nm 激光照射下发挥强大的 SDT 和光动力疗法（PDT）作用 。同时，NLG919 还能抑制吲哚胺 2,3 - 双加氧酶 1（IDO1）活性，促进细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）浸润肿瘤，激活抗肿瘤免疫 。此外，将 Ce6 负载到对酸性 pH 响应的沸石咪唑框架 - 8（ZIF8）中，能克服 Ce6 的疏水缺陷，实现其在酸性 TME 中的靶向释放，增强对乳腺癌的 SDT 治疗效果 。还有通过在声敏剂TiO2纳米颗粒上包覆具有酸性降解能力的 CaP 制备的TiO2@CaP NP，在酸性 TME 中可降解为TiO2和Ca2+，引发 ROS 生成和线粒体功能障碍，促进肿瘤细胞凋亡并激活抗肿瘤免疫 。
3. 乳腺癌的 TME 调节：肿瘤微环境中的缺氧和高 GSH 浓度使肿瘤对 SDT 治疗产生抗性 。为解决这一问题，研究人员开发了能逆转抑制性 TME 的多功能纳米声敏剂 。高浓度的 GSH 能清除肿瘤细胞中的过量 ROS，削弱依赖 ROS 的 SDT 效率 。通过抑制葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）的活性，可降低 GSH 水平 。如 Huang 等人制备的负载声敏剂吲哚菁绿（ICG）和 G6PD 抑制剂 RRx - 001 的自组装水凝胶 IR@CPGel，能抑制乳腺癌肿瘤生长 。同时，水凝胶因其良好的生物相容性、生物降解性和低毒性，在药物递送方面具有良好的临床转化前景 。SDT 会进一步加剧 TME 的缺氧状态，因此提高肿瘤区域的O2含量对增强 SDT 疗效至关重要 。研究人员采用了多种方法来缓解 TME 缺氧，如使用全氟化碳（PFCs）等能运输或产生O2的纳米材料 。Huang 等人开发的由聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）包裹 IR780、全氟三丁胺（PFTBA）和阿霉素（DOX）的核 - 壳纳米颗粒，在超声照射下能增强肿瘤O2供应，促进 SDT 联合化疗抑制乳腺癌生长 。此外，通过制造能与 TME 中物质反应产生O2的纳米颗粒，如MnO2/CaO2/Ce6@ZIF?8，也能有效缓解肿瘤缺氧 。同时，降低O2消耗也是克服肿瘤治疗中缺氧诱导抗性的有效方法，如二甲双胍可抑制线粒体呼吸，减少O2消耗 。Zhang 等人设计的 pH 响应性磷脂包裹 IR780 和二甲双胍的脂质体（MI - PEOz - lip），能在肿瘤部位特异性聚集，响应酸性 TME 释放二甲双胍抑制肿瘤细胞线粒体呼吸链，同时 IR780 产生大量 ROS 抑制乳腺癌肿瘤生长 。
4. 成像引导的乳腺癌治疗：为实现精确、有效、安全和个性化的抗癌治疗，研究人员设计了具有成像和治疗功能的多功能纳米声敏剂用于成像引导的 SDT 。黑色素纳米颗粒（MNPs）具有广泛的光吸收特性，是理想的光声成像（PA）对比剂 。Huang 等人以可生物降解和生物相容的 PLGA 为载体，负载 MNPs、血卟啉单甲醚（HMME）和肿瘤靶向配体叶酸（FA）构建的 FA - HMME - MNPs - PLGA（FHMP）纳米颗粒，在注射后约 2 h，肿瘤区域的 PA 信号达到最大值，随后逐渐下降，显示出其在监测和引导乳腺癌治疗方面的潜力 。Zhang 等人将 Ce6、全氟戊烷（PFP）和多西他赛（DTX）包裹在 PLGA 中构建的新型多功能 Ce6 / PFP / DTX / PLGA 纳米颗粒（CPDPNP），PFP 可从液体转变为气体，促进 CPDP 在肿瘤部位的聚集，提高超声成像效率 。当超声强度达到2Wcm?2并持续 2 min 时，B 模式超声成像和对比增强超声（CEUS）效果最显著，同时 CPDP 能抑制乳腺癌转移 。此外，通过将 PpIX 锚定到介孔有机硅纳米颗粒（MONs）上，并螯合顺磁性过渡金属 Mn 离子构建的 HMON - MnPpIX - PEG，可作为 T1 加权磁共振成像（MRI）成像剂，用于引导和监测乳腺癌的 SDT 治疗 。

SDT 联合治疗乳腺癌的研究

1. SDT 联合化疗：化疗是治疗无激素受体乳腺癌的一线方法，但存在耐药性和严重副作用等问题 。将化疗药物和声敏剂共同负载到纳米载体中，为协调 SDT 和化疗在乳腺癌治疗中的协同作用提供了有力平台 。Feng 等人将化疗药物 SRA737 和 DOX 共同负载到脂质体样纳米卟啉（Pp18 - lipos）中构建的 Pp18 - lipos@SRA737&DOX（PSDL），在超声刺激下可使 DOX 释放增加约 40 - 70%，显著提高化疗效果和 SDT 疗效，在 MDA - MB - 231 荷瘤小鼠中，PSDL 联合超声组的肿瘤体积抑制率达到 92.21%，远高于 SRA737 / DOX 单独使用时的 53.59% 。Kang 等人构建的 AS1411 - DOX / PFH - PEG@PLGA（A - DPPs），通过超声照射触发 DOX 的靶向释放，同时 PFH 的气 - 液相转变为化疗和 SDT 联合治疗提供成像引导，有效抑制了三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠的肿瘤生长并延长了其生存期 。
2. SDT 联合免疫治疗：免疫治疗旨在重新激活受抑制的免疫系统以发挥抗肿瘤作用，但在乳腺癌治疗中面临临床转化障碍，如低响应率和免疫相关不良事件等 。SDT 可诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并触发抗肿瘤免疫，但单独使用时免疫反应不足 。利用纳米载体将免疫治疗药物和声敏剂结合，可实现精准药物释放，改善免疫系统并减少全身副作用 。Ji 等人设计的模块化水凝胶疫苗CCL21a/ExoGM?CSF+Ce6 @nanoGel，通过 CCL21a 招募肿瘤细胞，肿瘤细胞吞噬含有粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF）mRNA 和 Ce6 的外泌体，诱导 Ce6 介导的 SDT 产生肿瘤新抗原，同时 GM - CSF mRNA 合成 GM - CSF，与 CCL21a 共同招募树突状细胞（DCs），增加成熟 DCs 和 CTLs 的数量，增强抗肿瘤免疫反应，有效抑制肿瘤生长和肺转移 。Li 等人制备的硫化亚锡纳米颗粒（SnSNPs），能吸收近红外（NIR）辐射产生光热效应，改善肿瘤O2供应，使肿瘤细胞外基质（ECM）中的胶原蛋白变形，促进 SnSNPs 浸润肿瘤，提高 SDT 效果并增强 CTLs 浸润，促进 TNBC 肿瘤的完全根除且无复发 。此外，Li 等人利用树枝状介孔二氧化硅纳米颗粒（DMSNs）包裹声敏剂 PpIX，并通过 ROS 敏感连接子共价连接程序性死亡配体 1（PDL1）抑制剂（aPD - L1），在超声刺激下，PpIX 产生 ROS 切割连接子，在肿瘤部位选择性释放 aPD - L1，同时触发 SDT 和免疫治疗，在肿瘤消融、激活免疫反应和预防肺纤维化方面表现出显著疗效 。SDT 联合免疫治疗在临床上也有探索，如对一名晚期乳腺癌患者使用 Gc 蛋白衍生的巨噬细胞激活因子（GcMAF）、SDT 和依西美坦联合治疗后，患者的右腋窝肿瘤、胸腔积液和胸膜结节完全消失，单核细胞百分比和数量显著增加，肿瘤标志物数量迅速减少，表明该联合治疗是一种耐受性良好的非侵入性治疗方法 。
3. SDT 联合 PDT：光动力疗法（PDT）通过特定波长的治疗光刺激光敏剂产生 ROS 诱导肿瘤细胞死亡，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于多种癌症和癌前疾病的治疗 。然而，光的穿透深度有限，深部肿瘤对 PDT 反应不佳 。SDT 能穿透深部恶性肿瘤，弥补 PDT 的局限性 。而且许多敏化剂，如 IR780、姜黄素和吲哚菁绿等，在光照下可产生 PDT 效应，在超声照射下可产生 SDT 效应 。因此，声动力和光动力联合疗法（SPDT）比单一治疗具有更显著的抗癌效果，还能降低超声或光的能量以及