注射型多功能纳米复合水凝胶通过调控巨噬细胞极化促进血管化骨再生

编辑推荐：针对骨缺损修复中炎症微环境失调、血管化不足和修复材料缺陷三大难题，上海公共卫生临床中心团队开发了具有核壳结构的TCP-PDA-QK纳米复合水凝胶（TPQGel）。该材料通过pH响应释放QK肽和Ca2+/PO43-，协同调控PI3K-AKT通路促进M2型巨噬细胞极化，实现免疫微环境重塑-血管生成-骨再生级联反应，为微创治疗骨缺损提供新策略。

　　

骨缺损修复一直是骨科临床的重大挑战，传统治疗方法如自体骨移植存在供区并发症，而异体移植又面临免疫排斥等问题。更棘手的是，损伤后的炎症风暴、血管网络破坏和修复物质缺乏形成"三重障碍"，导致近30%的病例出现愈合延迟或不愈合。面对这一困境，上海公共卫生临床中心联合海军军医大学的研究团队独辟蹊径，从免疫调控入手，开发了一种能"智能响应"炎症环境的注射型水凝胶，相关成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》。

研究团队采用三步创新设计：首先构建核壳纳米粒子TPQ，以纳米三钙磷酸盐（TCP）为矿化核心，聚多巴胺（PDA）为抗氧化外壳，表面修饰血管内皮生长因子模拟肽（QK）；随后将TPQ嵌入光交联明胶甲基丙烯酰胺（GelMA）形成复合水凝胶；最后通过大鼠股骨缺损模型验证疗效。关键技术包括透射电镜表征核壳结构、流式细胞术检测巨噬细胞表型（CD86/CD206）、微CT量化骨再生（BV/TV），以及转录组测序解析PI3K-AKT通路机制。

材料表征显示，TPQGel具有理想的孔隙结构（150-300μm）和pH响应特性，在模拟炎症环境（pH 6.5）下QK肽释放量提升2.3倍。体外实验证实，该材料使RAW264.7巨噬细胞的M2标志物CD206表达增加4.1倍，同时抑制M1型相关因子IL-6达68%。其促血管效应尤为突出：Matrigel实验显示TPQGel组血管分支点数量是对照组的5.2倍，这与QK肽激活VEGF受体介导的PI3K-AKT通路密切相关。

在分子机制方面，RNA测序发现TPQGel调控1,314个上调基因和995个下调基因，其中JAK-STAT和Toll样受体通路显著富集。特别值得注意的是，巨噬细胞重编程后分泌的IL-10和TGF-β形成"旁分泌效应"，使共培养体系中HUVEC的管状结构形成效率提升3.8倍，MC3T3-E1细胞的碱性磷酸酶活性增加2.9倍。

动物实验证实，植入TPQGel的大鼠在6周时骨缺损完全愈合，微CT显示骨体积分数（BV/TV）达78.3%，显著高于对照组（21.5%）。组织学分析揭示其双重作用机制：早期（1周）通过CD206⁺巨噬细胞占比提升至62%来抑制炎症；后期（3周）CD31⁺血管密度增加3.4倍，伴随BMP-2表达上调2.8倍，实现血管-成骨偶联。

该研究的突破性在于：①首创"免疫调节-血管生成-矿化沉积"时序调控策略，相比传统生长因子疗法成本降低90%；②核壳结构实现Ca²⁺/PO₄^3-与QK肽的协同释放，降解速率与骨再生匹配；③光固化特性支持微创注射，能精准填充不规则缺损。临床转化方面仍需解决力学强度不足（当前抗压强度<1MPa）和长期体内稳定性问题。未来或可通过掺入纳米纤维素或近红外响应凝胶进一步提升性能。这项研究为复杂骨缺损的再生医学治疗提供了全新范式。