AI/ML 方法在药物研发中的探索：能否开启新化学实体设计新时代？

为探究机器学习（ML）和人工智能（AI）方法在药物发现中对化学数据使用方式的改变、与传统方法的差异及能否提升化学多样性等问题，研究人员开展 AI/ML 方法在药物研发应用的研究。结果显示其在多方面有应用潜力，但也存在局限。这为药物研发新方向提供参考。

　　在当今的药物研发领域，传统的研究方法正面临着诸多挑战。一方面，寻找新的化学实体（New Chemical Entities）难度越来越大，研发成本不断攀升；另一方面，现有的计算和实验方法在探索化学空间、提高研发效率上逐渐遭遇瓶颈。在此背景下，机器学习（Machine Learning，ML）和人工智能（Artificial Intelligence，AI）技术的兴起，为药物研发带来了新的希望。那么，这些新技术究竟能否成功设计出下一代新化学实体？它们在药物研发中会扮演怎样的角色？为了解开这些谜题，RJB Computational Modeling LLC 的 Rachelle J. Bienstock 开展了相关研究，研究成果发表在《Journal of Cheminformatics》上。

在这项研究中，作者主要运用了多种机器学习和人工智能算法，如用于分子性质预测的无监督、自监督学习及图基模型，进行虚拟筛选的汤普森采样（Thompson sampling），预测蛋白质结构的 AlphaFold3 等，同时结合传统的基于物理的方法进行对比分析。

研究结果表明：

1. AI/ML 在药物研发中的应用成果：
   • 分子性质预测：AI/ML 方法能借助亚结构向量嵌入等方式，自动预测分子性质，像通过向量表示分子亚结构来预测亲脂性（logD）12。
   • 命中识别（Hit Identification）：在小分子配体 / 化学物识别方面，神经网络、生成化学及 AI 驱动的虚拟高通量筛选（vHTS）发挥了作用。例如，Atomwise 利用 AtomNet 平台在无已知结合配体或 X 射线结构的情况下，为众多靶点识别出新型生物活性支架命中物37。
   • 靶点识别与作用机制：OpenFold、AlphaFold2³、Bolt-1 等技术在靶点 / 蛋白质建模和结构预测中得到应用。不过，AlphaFold3 预测的结构存在一些问题，如难以维持立体化学，蛋白质与配体原子间常有重叠冲突489。
   • 对接（Docking）：虽然 AlphaFold3 用于对接存在不足，但在某些特定情况下，如针对 trace amine–associated receptor 1 (TAAR1) 的研究中，AlphaFold 模型的对接筛选命中率比同源模型更高511。
   • 药物设计与优化：Insilico Medicine 利用其生成式 AI 平台 Chemistry 42 设计出多种疾病的候选药物；AI 深度学习方法还用于设计大分子药物，如基于深度学习的 RFdiffusion 方法被用于设计抗蛇毒血清61013。
   
   
2. 与传统方法的对比：在一些研究中，传统基于物理的对接方法，如 AutoDock Vina 和 CCDC Gold 等，在限制配体运动自由度和处理蛋白质与配体冲突方面表现更优，分子力学力场包含深度学习方法所缺失的对接相关物理特性12。

研究结论与讨论部分指出，化学信息学和化学数据在未来药物发现中的使用方式将有所不同，ML 方法与实验数据及基于物理的方法结合，采用循环再训练工作流程，能发挥更大效用。随着实验代表性蛋白质数据集的增加，ML 在蛋白质结构预测方面将不断改进。同时，更多类似 MaSIF（用于分子表面相互作用指纹识别的几何深度学习方法）的 ML 方法将被开发并应用于新的研究领域，如蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein - Protein Interactions，PPIs）、PROTACS（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白水解靶向嵌合体）、分子胶和抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugates，ADCs）等。随着超大筛选数据库规模的持续扩大，ML 方法和组合数学将得到更广泛的应用。这项研究为药物研发领域在新技术应用方面提供了重要参考，指明了未来的研究方向，有助于推动药物研发朝着更高效、更精准的方向发展。