S - 炔丙基半胱氨酸（SPRC）：调控巨噬细胞极化，为颞下颌关节骨关节炎（TMJ-OA）带来新希望

《Molecular Medicine》：S-propargyl-cysteine attenuates temporomandibular joint osteoarthritis by regulating macrophage polarization via Inhibition of JAK/STAT signaling

为解决颞下颌关节骨关节炎（TMJ-OA）治疗手段有限的问题，研究人员开展了 S - 炔丙基半胱氨酸（SPRC）对巨噬细胞极化影响及治疗 TMJ-OA 潜力的研究。结果发现 SPRC 可缓解关节损伤，其机制与调节巨噬细胞极化、抑制 JAK/STAT 信号通路有关，为治疗 TMJ-OA 提供新方向。

　　颞下颌关节骨关节炎（Temporomandibular joint osteoarthritis，TMJ-OA）是一种常见的口腔疾病，它就像一颗隐藏在口腔中的 “定时炸弹”，悄无声息地破坏着人们的健康。这种疾病以软骨降解和滑膜炎症为主要特征，给患者带来诸多痛苦，严重影响生活质量。目前，针对 TMJ-OA 的有效治疗手段十分有限，医生们常常面临无计可施的困境，无法从根本上修复受损的软骨，也难以有效减轻滑膜炎症。

在这样的背景下，广州医科大学等机构的研究人员决心探索新的治疗方法，为 TMJ-OA 患者带来希望。他们将目光聚焦于 S - 炔丙基半胱氨酸（S-propargyl-cysteine，SPRC），一种内源性硫化氢（H₂S）供体，试图研究其对巨噬细胞极化的影响，以及在缓解 TMJ-OA 方面的治疗潜力。最终，他们的研究成果发表在《Molecular Medicine》杂志上。

研究人员在此次研究中采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了 MIA 诱导的 TMJ-OA 大鼠模型，选取 24 只 8 周龄雌性 SD 大鼠并分为 4 组进行实验 。在细胞实验中，培养了 RAW264.7 小鼠巨噬细胞和大鼠原代髁突软骨细胞（rat primary condylar chondrocytes，rPCCs）。同时运用了多种检测技术，如通过微 CT 扫描评估 TMJ 组织的骨结构变化，采用组织学染色观察关节软骨和滑膜的病理变化，利用免疫组化、Western blot、RT-qPCR 等技术检测相关蛋白和基因的表达水平。

下面来看具体的研究结果：

• SPRC 减轻体内髁突骨和软骨损伤：研究人员建立 MIA 诱导的 TMJ-OA 大鼠模型后，进行了一系列实验。疼痛行为评估显示，TMJ-OA 大鼠对机械刺激更敏感，而 SPRC 处理组疼痛反应明显减轻。微 CT 成像及定量分析表明，MIA 注射导致软骨和软骨下骨损伤，SPRC 治疗有效缓解了这些损伤，使骨结构参数恢复到接近健康对照组水平。组织学染色和免疫组化分析进一步证实，SPRC 能显著修复 TMJ 解剖结构，降低 Mankin 评分，且无明显不良反应，显示出良好的生物安全性。
• SPRC 减少体内滑膜炎症和 M1 型巨噬细胞：对滑膜组织的研究发现，MIA + NS 组滑膜层增厚，炎症细胞浸润增加，而 SPRC 和 HA 处理明显减轻了滑膜炎症和滑膜层增厚。免疫组化分析表明，SPRC 降低了 iNOS（M1 巨噬细胞标记物）的表达，抑制了 M1 巨噬细胞浸润，同时增加了 ARG-1（M2 巨噬细胞标记物）的表达，说明 SPRC 通过调节巨噬细胞极化发挥抗炎作用。
• SPRC 在体外介导 M1 向 M2 巨噬细胞表型极化转变：在体外实验中，研究人员用 LPS 处理 RAW264.7 巨噬细胞模拟 TMJ-OA 滑膜炎。结果显示，SPRC 不影响巨噬细胞代谢活性，且能促进巨噬细胞从 M1 向 M2 表型极化转变，表现为 M1 标记物表达减少，M2 标记物表达增加，同时降低了炎症因子 TNF-α、IL-6 和 NO 的水平，表明 SPRC 可通过诱导巨噬细胞极化减轻炎症。
• SPRC 下调 JAK/STAT 信号通路：RNA 测序和基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）发现，LPS 处理的巨噬细胞中 JAK/STAT 信号通路显著富集，而 SPRC 处理则使其明显下调。Western blot 分析进一步证实，SPRC 能抑制 LPS 诱导的 JAK 和 STAT 磷酸化。使用 JAK2 抑制剂 AG490 的实验表明，抑制该通路可降低 M1 巨噬细胞标记物 iNOS 的表达，减少促炎细胞因子表达，说明 SPRC 通过抑制 JAK/STAT 信号通路发挥抗炎作用。
• SPRC 减少体外髁突软骨细胞细胞外基质（ECM）分解代谢：研究人员对 rPCCs 进行研究，发现 SPRC 在一定浓度范围内不影响其代谢活性。在 IL-1β 刺激建立的 TMJ-OA 体外模型中，SPRC 显著减轻了 ECM 降解，下调了 MMPs（如 MMP3、MMP9 和 MMP13）的表达，降低了 COX2 水平，表明 SPRC 能保护 rPCCs 免受炎症损伤和 ECM 降解。
• SPRC 处理的巨噬细胞恢复 rPCCs 的代谢活性、成软骨分化和基质破坏：通过共培养实验，研究人员发现 LPS 处理的巨噬细胞条件培养基（CM）抑制 rPCCs 的细胞活力和 ECM 合成，促进 ECM 降解，而 SPRC 处理的巨噬细胞 CM 则能恢复 rPCCs 的代谢活性、成软骨分化和基质完整性，进一步揭示了 SPRC 对 TMJ-OA 的治疗作用机制。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：SPRC 在治疗 TMJ-OA 方面具有显著的治疗潜力。它能够有效促进促炎 M1 巨噬细胞向抗炎 M2 表型的重新极化，其作用机制主要涉及对 JAK2/STAT3 信号通路的调节，从而减少滑膜炎症和软骨降解。此外，SPRC 还能保护软骨免受巨噬细胞 CM 和 IL-1β 刺激引起的损伤。这些发现为 TMJ-OA 的治疗提供了新的方向和潜在的治疗策略，让我们看到了攻克这一疾病的曙光。不过，研究也存在一些局限性，如 SPRC 的长期治疗效果还需进一步研究，其治疗作用的分子机制也有待进一步阐明。未来，研究人员将继续深入探索，为 TMJ-OA 患者带来更有效的治疗方法。