《Molecular Cancer》综述：Caveolin-1在乳腺癌中的双重角色

《Molecular Cancer》：Caveolin-1: an ambiguous entity in breast cancer

本文系统阐述了Caveolin-1（Cav-1）在乳腺癌（BC）中的复杂调控机制，揭示其作为肿瘤抑制因子与促癌因子的双重功能。作者深入探讨了Cav-1通过调控糖代谢（如Warburg效应）、肿瘤-间质相互作用、细胞凋亡/衰老等途径影响乳腺癌转移的分子机制，特别关注其在三阴性乳腺癌（TNBC）、HER2+和激素受体阳性亚型中的差异化作用。综述还提出靶向Cav-1（如桦木酸、T-DM1抗体偶联药物）的潜在治疗策略，为开发精准干预方案提供理论依据。

　　

Caveolin-1（Cav-1）作为细胞膜微囊的主要结构蛋白，在乳腺癌中扮演着令人着迷的"双面特工"角色。这篇综述揭示了Cav-1如何通过调控多种细胞功能影响乳腺癌的发生发展。

在细胞代谢方面，Cav-1与LRP6和IGF-1R/IR相互作用，激活PI3K-Akt-mTORC1通路，促进糖酵解关键酶HK2和GLUT3的表达，为肿瘤细胞提供能量支持。有趣的是，在低氧条件下，HIF-1α可下调Cav-1表达，形成"反向Warburg效应"，使肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过自噬为肿瘤细胞提供代谢燃料。

Cav-1在自噬调控中展现出组织特异性。在肝癌中，Cav-1缺失会上调LC3-II和Beclin-1促进自噬；而在ER⁺乳腺癌细胞中，雌激素通过Cav-1-HMGB1轴激活自噬。这种差异提示Cav-1的功能高度依赖细胞背景。

在细胞命运决定方面，Cav-1通过多种机制发挥作用：
1）调控凋亡：Y14位点磷酸化的Cav-1（pY14Cav-1）增强紫杉醇敏感性，而胆固醇耗竭则降低Cav-1表达并诱导凋亡
2）促进衰老：通过隔离Mdm2稳定p53，上调p21^WAF1/Cip1
3）影响细胞周期：抑制cyclin D1表达，阻滞细胞于G₀/G₁期

在免疫调节中，Cav-1与TLR4共定位调控革兰阴性菌感染时的炎症反应，并通过eNOS活性调节肺内皮细胞的天然免疫应答。CD26与Cav-1的结合还能促进抗原特异性T细胞活化。

乳腺癌亚型分析揭示了Cav-1的差异化作用：
? ER⁺亚型：Cav-1负调控转录共激活因子CAPER，发挥抑癌作用
? HER2⁺亚型：Cav-1表达与T-DM1疗效正相关
? TNBC：间质Cav-1缺失预示不良预后，而上皮Cav-1通过调控c-Myc影响肿瘤干细胞代谢

在转移级联反应中，Cav-1通过多种机制促进转移：
1）ECM重塑：调控MMP-2/9分泌和E-cadherin表达
2）细胞迁移：pY14Cav-1激活c-Src和Rho/ROCK通路
3）失巢凋亡抵抗：抑制caspase-8，激活PI3K/Akt和MEK/ERK通路
4）细胞外囊泡：通过hnRNPA2B1分选miRNA，调控PMN形成

临床数据分析显示，间质Cav-1表达是独立预后指标，其缺失与淋巴管浸润（LVI）显著相关。治疗策略上，桦木酸通过Cav-1/NF-κB/c-Myc通路抑制糖酵解，而甲福明增强T-DM1内化。纳米凝胶则利用Cav-1介导的内吞作用实现靶向给药。

Cav-1在乳腺癌中的双重角色启示我们：未来研究需着眼于其组织特异性调控机制，开发针对不同亚型的精准干预策略。特别是其支架结构域（CSD）作为多通路交叉节点，有望成为新型治疗靶点。